1.    巴曲酶

巴曲酶，是由从巴西矛头蝮蛇的毒液中分离精制而成的一种单链类凝血酶蛋白水解酶，其相对分子量为43kDa。巴西矛头蝮蛇（亦称普通矛头蛇）为一种毒蝮蛇，产于安第斯山脉以东的南美洲北部热带低地。

图1：巴西矛头蝮蛇

在凝血系统中巴曲酶的底物为可溶性血浆纤维蛋白原。在生理条件下，凝血酶可将纤维蛋白原分解为纤维蛋白单体（去AB后纤维蛋白）。在第一步中，释放纤维蛋白肽A（FPA），形成去肽A后纤维蛋白单体。随后，通过释放纤维蛋白肽B（FPB），形成上述去肽AB纤维蛋白单体。最终，由于分子整体结构的显著变化，该单体将聚合并形成不溶性聚合物。

与凝血酶相比，巴曲酶仅裂解纤维蛋白肽A，而非纤维蛋白肽B。该酶可分裂纤维蛋白原Aα链中的16Arg-17Gly键，从而导致纤维蛋白肽A的释放及纤维蛋白I单体的形成，其中纤维蛋白I自发凝成纤维蛋白I凝块。该纤维蛋白凝块强度不及由凝血酶形成的纤维蛋白凝块强。

图2：凝血酶及巴曲酶裂解纤维蛋白原的原理与影响因素

与凝血酶相比，巴曲酶不受ATIII、肝素、LWMH、阿加曲班或达比加群的抑制作用影响。同时，巴曲酶对其他凝血酶底物如因子V或VIII无活性，且对血小板活化无诱导作用。而凝血酶却是极强的血小板活化剂。以上作用差异构成在诸如TEG粘弹性测试-系统中使用巴曲酶的原因。

2    粘弹性测试中的巴曲酶

多数血凝分析仪检测对象为血浆样品，与之不同，粘弹性检测系统的检测对象则为全血样品。全血样品的优点在于，其中的血浆组分有利于凝块形成，并且其检测最终结果中还涉及其细胞组分（主要为血小板）。TEG粘弹性测试的结果是通过纤维蛋白及血小板形成凝块，据此形成的凝块强度取决于纤维蛋白原/纤维蛋白及血小板的数量与质量。其中，最大振幅（MA）即为凝块强度的粘弹性参数。

血小板在原发性止血中起主要作用。在体内，原发性止血期间，通过与内皮下基质中的特定分子如胶原或纤维连接蛋白接触，血小板被活化，且依据血管剪切速率可知该活化由vWF介导。在临床全血化验中，如粘弹性测试，在继发性止血过程中，通过血小板表面G-蛋白偶联PAR1及PAR4受体产生凝血酶，血小板被被活化。活化的血小板通过GPIIb/IIIa受体与纤维蛋白相互作用，其中，纤维蛋白基于循环纤维蛋白原经由凝血酶形成。任何基于凝血酶形成的全血检测均以活化血小板与纤维蛋白的形成为结局指标。

血小板为多种治疗物质的靶点。这些抗血小板治疗物质可针对血小板表面受体（如抑制7-跨膜受体P2Y12的氯吡格雷），或类似于乙酰水杨酸（ASA），其可抑制细胞内环氧化酶（COX）活性，导致血小板中血栓素（TXA）信号通路失活。在临床护理测试中需检测抗血小板治疗效率或术中血小板功能。

血小板可通过上述治疗靶点的特异性拮抗剂的作用而被活化（例如，ADP激活P2Y12或花生四烯酸激活TXA途径）。凝血酶是最有效的血小板活化剂之一，因此，为促使血小板在全血中实现以上特异性活化，须抑制凝血酶的形成，而采用肝素化血液样本即可实现此目的。为诱导该条件下所需纤维蛋白的形成，测试采用巴曲酶作为不具有血小板活化特性的凝血酶样酶。以上诊断用测试的原理在2004年由Eli Cohen首次报道（WO 2004/081579 A2）：

巴曲酶对任何血小板均无活化特性，因此，本全血试验利用巴曲酶作用机制分别对血小板功能及血小板拮抗剂的抑制作用进行测定。据此前描述机制，以巴曲酶激活的全血样本可形成不含任何活化血小板的弱纤维蛋白凝块，因而该检测所得凝块强度仅为纤维蛋白聚合（MA纤维蛋白）的检测结果。

第二次测定时，采用巴曲酶及血小板受体特异性活化剂（ADP或AA）激活样品。在该情况下，活化血小板可整合于形成凝块中，而该凝块的强度取决于形成的纤维蛋白聚合物及相关活化的血小板。因此，与单独使用巴曲酶相比，其生成的凝块（MA血小板）强度更高。

第三次测定中，在钙离子存在情况下，以标准活化剂如Kaolin激活柠檬酸全血样品，促使正常凝血酶诱导的凝块形成（MA凝血酶）。以上三种测定结果的最大振幅被用于评估血小板在凝块形成中的作用，而该作用取决于其对潜在抑制作用的活性反应。

3     巴曲酶与FXIIIa

在生理条件下，凝血酶也可激活FXIII生成FXIIIa。在钙离子存在背景下，FXIIIa以转谷氨酰胺酶形式发挥作用并与纤维蛋白分子交联。其底物为经酶诱导纤维蛋白原分裂的去肽A纤维蛋白。借助于FXIIIa，进一步形成3D纤维蛋白网络，从而提高了凝块强度。

图3：FXIIIa的交联活性

如上述，与经正常凝血酶诱导形成的纤维蛋白凝块相比，巴曲酶诱导形成的聚合纤维蛋白I强度较弱。此外，在上述检测中，并无可用于激活FXIII生成FXIIIa的凝血酶。因此，该过程亦无其他交联活性可增强凝块。为促进三维凝块的形成及强度的增加，可直接将FXIIIa添加至试剂混合物的巴曲酶中进行粘弹性测定。巴曲酶与FXIIIa的混合物可于无凝血酶情况下在肝素化血液样品中形成稳定的交联纤维蛋白网络。

４.　关于DSM Pentapharm及其巴曲酶产品

DSM Pentapharm是一家具有悠久的历史、总部在瑞士的生物制品公司。超过 70年的时间里，DSM Pentapharm 一直致力于凝血诊断产品以及控制凝血和血栓风险的天然原料药（API）的生产。肽技术、凝血诊断蛇毒酶与试剂盒生产能力，凝血诊断领域的经验及知识积累，与我们的质量宗旨相结合，使我们能够提供安全的产品和解决方案，并为社会创造价值。蛇毒产品中往往含有各种凝血因子激活剂，DSM Pentapharm在巴西拥有自有蛇厂，在瑞士有非常成熟的提纯和分离技术及良好的质量控制体系，保证了产品的纯度以及批次之间的稳定性，巴曲酶产品服务欧美客户60余年。DSM Pentapharm巴曲酶最终产品中不含有十三因子激活剂，不含有血小板激活剂， 仅含有巴曲酶活力成分，从而不会对诊断结果造成干扰。

2007年8月29日， Pentapharm公司被荷兰帝斯曼公司（DSM）收购，归于帝斯曼营养产品部门。荷兰皇家帝斯曼集团是一家以目标为导向，在全球范围内活跃于营养、健康和绿色生活的全球科学公司。帝斯曼不断推动经济繁荣、环境改善和社会进步，为所有利益相关方创造可持续的价值。帝斯曼为包括人类营养、动物营养、个人护理与香原料、医疗、绿色产品与应用以及新型移动性与连接性领域提供创新业务解决方案。帝斯曼及其关联公司约25 000名员工创造了约100亿欧元的年度净销售额。公司已在泛欧阿姆斯特丹交易所上市 (Euronext Amsterdam)。如需更多信息请访问www.dsm.com。若需了解更多DSM Pentapharm产品信息，请访问 http://www.pentapharm.com/ 或者联系DSM Pentapharm 亚太区业务经理 Amy.Chen@dsm.com .

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关于 帝斯曼

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Pentapharm是帝斯曼营养产品业务集团下的一个事业部，总部位于瑞士，专注于凝血与止血领域70年。产品包括原料药以及凝血诊断试剂原料。应用于凝血诊断试剂的蛇毒酶及各色底物是公司的特色产品，服务于全球各大凝血诊断公司。详细信息请参考网站https://www.pentapharm.com/

职位名称: 技术销售, 凝血诊断试剂

汇报对象: 诊断及原料药亚洲业务拓展经理

业务部门: 帝斯曼Pentapharm事业部

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1.      负责亚洲区域的诊断业务拓展及跟进，以中国为重点

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