世界首例通过基因编辑干细胞移植艾滋病和白血病患者的案例由我国科学家完成

近日，北京大学-清华大学生命科学联合中心邓宏魁研究组、解放军总医院第五医学中心陈虎研究组及首都医科大学附属北京佑安医院吴昊研究组合作，在《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）发表了题为《利用CRISPR基因编辑的成体造血干细胞在患有艾滋病合并急性淋巴细胞白血病患者中的长期重建》（CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia）的研究论文，标志着世界首例通过基因编辑干细胞移植艾滋病和白血病患者的案例由我国科学家完成了！

邓宏魁课题组对运用基因编辑技术治疗白血病、艾滋病等血液系统相关疾病的临床治疗持审慎乐观态度。未来的研究领域将着重于基因编辑效率和临床应用安全。

自二十世纪八十年代以来，艾滋病造成了重大的公共卫生问题和社会问题。这种人类免疫缺陷病毒因变异极其迅速，难以生产特异性疫苗，令顶级专家也束手无策。

这一次，在抗击艾滋病方面，中国研究人员走在了世界前列。

研究结果显示：利用CRISPR/Cas9技术，科学家对人造血干细胞进行基因编辑，基因编辑后的干细胞在动物模型中可长期稳定重建造血系统，并且其产生的外周血细胞具有抵御艾滋和白血病的能力。

2017至2019年9月，研究组展开临床实验，基因编辑后的干细胞移植后4周，患者白血病处于完全缓解状态。研究人员又进行了19个月的后续观察，发现在此期间，患者的白血病一直处于持续完全缓解状态，供者型细胞完全嵌合。

研究人员给这位患者进行过短暂的停药测试，结果显示，在停药期间，CCR5基因编辑的T细胞表现出一定程度抵御HIV感染的能力。

这项长达多年的工作已经初步证明了基因编辑造血干细胞在临床应用中的可行性与安全性，势必将促进和推动该技术的临床应用。

据介绍，除了艾滋病和白血病，其他血液系统相关疾病，如β地中海贫血等，均有希望利用以CRISPR为代表的基因编辑技术看到临床治疗的曙光！

研究人员发现新型抗胰蛋白酶抗体治疗肥大细胞介导的严重哮喘

2019年10月3日，来自美国基因泰克公司(Genentech, Inc.)Tangsheng Yi、Robert A. Lazarus和Joseph R. Arron团队在Cell杂志上发表了题为An Allosteric Anti-tryptase Antibody for the Treatment of Mast Cell-Mediated Severe Asthma的长文。研究人员发现在二型免疫反应低的哮喘中胰蛋白酶水平显著上升。胰蛋白酶水平高的患者对于抗IgE治疗效果较差。该团队开发出一款针对人β-胰蛋白酶的抑制性抗体，能将激活的四聚体胰蛋白酶解离成无活性的单体。此款抗体能够降低人源化小鼠IgE介导的全身过敏反应以及抑制蛔虫致敏食蟹猴的气道胰蛋白酶活性，并且具有良好的药代动力学。

为了验证胰蛋白酶活性水平是否与二型免疫反应相关，研究人员发现在轻度哮喘的患者中，二型免疫反应相关的血清中的嗜酸性粒细胞和血清骨膜素水平与肺泡灌洗液中的胰蛋白酶水平呈正相关。然而在重度哮喘患者中，二者则没有明显相关性。肺泡灌洗液中的胰蛋白酶的水平会随着哮喘疾病的严重程度增加而升高。利用全基因组测序技术,研究人员还发现具有活性的胰蛋白酶等位基因的数量与重度哮喘患者存在相关性。进一步的分析也发现，具有活性的胰蛋白酶等位基因的数量与临床Omalizumab治疗效果呈反相关。于是作者接下来致力开发出针对胰蛋白酶的抑制性抗体。研究人员用重组人单体和四聚体βI-胰蛋白酶对小鼠，大鼠和兔进行了免疫，经过筛选后得到了能够抑制大于90%的βI-胰蛋白酶活性的抗体。同时通过解开抗体的晶体结构来揭示抗体解离胰蛋白酶四聚体结构的机制。

由于这种抗体是针对人胰蛋白酶，作者利用人肥大细胞移植的NOD.scidIL2rgnullSCF/GM-CSF/IL-3 (NSG-SGM3) 小鼠进行有效性试验。移植的人肥大细胞表面表达hFcεRI、hKIT (CD117) 和胰蛋白酶。最终发现这种抗体能够抑制IgE引起的全身过敏反应。利用非人类的灵长类动物进行试验发现抗胰蛋白酶IgG4具有较慢的系统清除率，半衰期约为15天。抗胰蛋白酶IgG4能够显著抑制蛔虫吸入致敏的食蟹猴的肺部胰蛋白酶和尿组胺代谢产物水平。

综上，这款抗体以其良好的药代动力学和体内抑制胰蛋白酶活性的作用，为临床治疗肥大细胞介导的人重度哮喘提供了坚实的依据。

研究人员对肝硬化单细胞病理学进行全解析

2019年10月10日，英国女王医学研究所N. C.Henderson和P. Ramachandran研究组在Nature上发表了题为“Resolving the fibrotic niche of human livercirrhosis at single-cell level”长文，对超过100,000个人类肝脏单细胞进行转录组研究，在单细胞水平以及分子水平对肝硬化的病理原因进行解析，为肝硬化治疗靶点所需的病理方面、分子机制以及细胞层面提供了重要理论依据。

首先，研究人员将健康与肝硬化人体肝脏细胞进行流式细胞分选并进行单细胞测序，构建了人体肝脏非薄壁细胞的单细胞图谱，将该单细胞测序数据库共享，以便对于健康人体与肝硬化肝脏细胞中基因表达差异进行比较。

对单细胞测序结果进行聚类分析后发现纤维化的肝脏细胞中TREM2+CD9+标记的巨噬细胞SAMΦ(1)和SAMΦ(2)数量增加。这些细胞既具有单核白细胞的特点又具有Kupffer细胞的特点。研究人员发现增加的SAMΦ巨噬细胞来源于单核细胞，并且在纤维化微环境中代表着终端分化的细胞状态。通过肝脏纤维化的小鼠模型也证实了SAMΦ的存在在物种之间的保守性，在肝脏疾病进展过程中同样具有预纤维化的特点。

总的来说，Henderson研究组通过使用单细胞测序以及空间上的对于细胞位置进行重构，对人类肝脏纤维化微环境进行了解析，鉴定出了具有致病性的TREM2+CD9+的巨噬细胞群体，ACKR1+PLVAP+内皮细胞群体以及PDGFRα+的成纤维细胞。而在细胞群类的相互作用组的研究中，鉴定出了与肝脏纤维化极为相关的信号通路，为潜在的医疗制药方面提供了可供参考的思路。该工作也进一步证实了单细胞转录组学对人体器官纤维化的细胞和分子基础进行解码的能力，为发现相关治疗靶标治疗广泛纤维化疾病的患者提供了概念框架。

我国科学家揭示非小细胞癌的最佳治疗方法

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌报告总数的85％。临床上有很大比例的非小细胞肺癌（NSCLC）患者患有表皮生长因子受体（EGFR）突变，尤其是从不吸烟的东亚女性。在过去的几十年中，这些患者的晚期治疗已经从经验性的细胞毒性治疗发展为靶向EGFR酪氨酸激酶治疗方案。到目前为止，已经开发出了多代EGFR-TKI，并且大多数这些TKI已被确立为标准的一线治疗药物。但是，EGFR-TKI的持久应答仍然是长期的挑战。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）与其他治疗药物在不同作用机理上的生物学增效组合，包括化学疗法，单克隆抗体，免疫疗法和某些途径抑制剂，已被研究作为克服耐药性和延长生存期的一线选择。随着这些发展，出现了关于多种一线治疗中任意两种治疗之间的相对功效和安全性的问题。

2019年10月7日，广州医科大学附属第一医院、呼吸系统疾病国家临床医学研究中心何建行教授、梁文华教授为共同通讯作者，在读硕士研究生赵毅为主要第一作者，在顶级医学期刊BMJ（IF=28）在线发表题为“Efficacy and safety of first line treatments for patients with advanced epidermal growth factor receptor mutated, non-small cell lung cancer: systematic review and network meta-analysis”的系统回顾和网络荟萃分析文章，该研究数据来自PubMed，Embase，Cochrane对照试验中央登记册，ClinicalTrials.gov和多个国际会议数据库，共18项符合条件的试验涉及4628例患者和12种治疗方法。

该研究发现与其他一线治疗相比，晚期EGFR突变NSCLC患者的奥西替尼和吉非替尼加培美曲塞联合化疗与最佳无进展生存期和总体生存期获益相关。导致第19个外显子缺失和Leu858Arg突变的患者获得最佳无进展生存期的治疗分别是奥西替尼和吉非替尼加培美曲塞为基础的化疗。

全球首个艾滋病病毒（HIV）尿液自检试剂获批上市

厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心与养生堂有限公司旗下的北京万泰生物药业股份有限公司合作研发的“人类免疫缺陷病毒1型尿液抗体检测试剂盒（胶体金法）”已获得国家三类医疗器械注册证并上市销售，成为全球首个上市的可由非专业人员自我操作并判读的通过尿液检测HIV感染的诊断试剂，填补了相关产品及技术空白。

艾滋病是全球重大传染病，由人类免疫缺陷病毒（HIV，又称艾滋病病毒）感染引起,如病毒携带者及早检测和治疗，其寿命同未感染人群并无明显差异。据中国疾控中心、联合国艾滋病规划署、世界卫生组织联合评估，截至2018年底，我国存活艾滋病感染者约125万，新发感染者每年8万例左右。

早在2004年，我国就出台了针对艾滋病人的“四免一关怀”政策，其中规定：所有自愿接受艾滋病咨询和病毒检测的人员，都可在各级疾病预防控制中心和各级卫生行政部门指定的医疗机构，得到免费咨询和艾滋病病毒抗体初筛检测。同时，艾滋病治疗药物也由国家免费提供。但是即使检测和治疗都是免费的，仍有许多人因为“难为情”不愿意在公开场所检测。高危人群进行主动检测的积极性很低，导致约30%的感染者没有被发现，从而造成HIV在高危人群中继续传播。因而，能完全保护隐私的 HIV检测方法显得很必要和迫切。该产品的成功上市，极大地降低了艾滋病检测的门槛，提高了高危人群主动检测的意愿。

HIV尿液自检试剂的操作十分便捷——与早孕试纸相似，只需要在私密环境中（如家里）收集少量尿液，15分钟就能获取检测结果。由于艾滋病病毒不能通过尿液传播，尿液检测与传统血液检测相比，取样方便、无创，还可避免血液样本造成潜在的二次感染。可由个人在私密和方便的环境中独立使用（如家里），不需要借助专业的第三方进行检测，使其个人信息得到完全保密。尿液自检呈现阳性时，可到专业检测机构进行确证检测。据报道该检测试剂对于未进行抗病毒治疗的感染者，自检的灵敏度和特异性均可达到99%以上。与血液（血清）检测对照，在1403例受试者中，尿液检测的灵敏度为99.17%，特异性为100%，总符合率为99.79%；与专业人员相比，在1078例受试者中，尿液自检的灵敏度为99.16%，特异性为100%，总符合率为99.91%。

厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心成立于2005年，为科技部国际科技合作基地。该中心已研制成功70多个创新诊断试剂盒，其中戊型肝炎系列诊断试剂和艾滋病毒系列诊断试剂达到国际领先和国际先进水平。该中心艾滋系列诊断试剂的研发先后获得国家攻关计划、863计划、传染病重大专项等项目的支持。