该产品由国家药品监督管理局首次批准注册的国产碳离子治疗系统。该产品的获批，标志着我国高端医疗器械装备国产化又迈出一步，对于提升我国医学肿瘤诊疗手段和水平，具有重大意义。该产品由加速器系统、治疗系统组成，其中加速器系统包括离子源、低能传输、回旋加速器、中能传输、同步加速器、高能传输等子系统，治疗系统含有2个治疗室。该产品提供碳离子束用于恶性实体肿瘤的治疗。该产品因其深度剂量分布独特和相对生物学效应高，具有对正常组织损伤小、副作用低等优势，成为肿瘤治疗的有效方式之一。

国内首款“无创血糖仪”获批

近日，清华大学历经十年合作研发的高科技创新产品“无创血糖仪”获得由国家药品监督管理局（以下简称“国家药监局”）颁发的三类医疗器械注册证（注册证编号：国械注准20193070602），成为国内首款获批、国际领先的无创血糖仪产品。

该款无创血糖监测设备运用多传感器集成技术采集人体的生理指征数据，通过核心算法计算得出人体血糖值。其核心技术已获得多项国家发明专利，填补了国内该项医疗器械领域的空白。无创血糖仪监测血糖最大优势在于检测过程中无需针刺采血，没有任何创伤，可避免刺破手指带来的感染风险，极大地减轻了患者痛苦。在降低糖尿病患者血糖管理的综合成本的同时，也为血糖的连续检测提供可能，是国内外数亿糖尿病患者的福音。

该款无创血糖仪将应用在国家重点研发计划“主动健康和老龄化科技应对”重点专项有关项目进行糖代谢精准性对比和评估方法研究。目前，博邦芳舟团队正在积极地进行产品上市准备工作，力争能够早日让无创血糖仪产品惠及广大糖尿病患者。  

研究人员或发现I型糖尿病最早生物标记物

一项最新研究表明，美国科学家或许发现了I型糖尿病最早的生物标志物。这一发现将可以帮助延缓该疾病的发病时间。

I型糖尿病，多发生在儿童和青少年，是一种由于免疫系统破坏胰腺中β细胞，造成胰岛素绝对不足的自身免疫性疾病。而且I型糖尿病发病隐匿，待确诊时，该疾病已潜伏发作一段时间了。如何早期发现高风险患者的患病迹象，是临床上亟待解决的问题。

近日在Science Immunology杂志上发表的一项研究报告称，美国Scripps研究中心的科学家们或许已经找到了最早可检测I型糖尿病发病的生物学标记物，这一发现将大大有益于高风险患者的早期发现和诊断，从而及早干预，推迟发病时间。

于1974年发表在THE LANCET上的一项遗传学研究发现：I型糖尿病的患者的HLAs（人类白细胞抗原）免疫调节分子存在着独特的遗传特征，对I型糖尿病的研究来说具有里程碑意义。

HLA蛋白质位于细胞表面，其化学本质为一类糖蛋白，起着抗原呈递的作用，是免疫系统识别是否发起攻击的“通信员”。如果它传递了错误信号，会造成免疫系统对自身细胞发起攻击。I型糖尿病的病因便是来源于HLA蛋白质的错误信号传递：突变的HLA蛋白与β细胞产生的胰岛素片段结合，免疫系统不能正确识别信号，破坏了胰岛β细胞，胰岛素无法产生，从而导致了葡萄糖在血液内的蓄积。

二十多年来，科学家们发现虽然建立了HLA基因突变与I型糖尿病之间的联系，但仍然未能研究出其中的具体原因。

Luc Teyton博士　　图片来源：Scripps Research

基于这一问题，Scripps研究中心的Luc Teyton博士及其团队通过5年的潜心专研，给出了最新的回答。通过多次对这类的细胞进行的单细胞测序和分析，获得了极高分辨率的细胞功能和遗传变异视图。

从这一高清视图中，他们发现了一种被其称为“P9开关”的细胞结构机制。这一机制允许CD4 + T细胞识别突变的HLA蛋白并攻击β细胞。还值得注意的是，P9开关在小鼠中引发了早期的抗胰岛素反应，然后迅速消失。如果这种现象也在人类研究中出现，也就意味着这些配备“P9开关”的细胞将成为识别发病的早期生物标记。

目前，Teyton团队已获批准备向人类展开进一步的研究。研究人员将在每年收集多达30名I型糖尿病高危人群的血液样本，并对这些血液样本进行分析以找寻人类患者发病前兆生物标记是否与“P9开关”的细胞结构机制相关。

Luc Teyton博士表示，由于I型糖尿病具有很强的遗传联系，因此因遗传致病的患病风险要比首次获病的风险高出20倍之多。所以，我们亟需一个明确的生物标记来帮助其预防或延迟发病。

研究人员揭示中性粒细胞驱动非常规T细胞介导抗肿瘤免疫机制

近日，来自意大利Humanitas University的Alberto Mantovani和Sebastien Jaillon在Cell杂志上发表文章Neutrophils Driving Unconventional T Cells Mediate Resistance against Murine Sarcomas and Selected Human Tumors。文章揭示中性粒细胞通过IL-12调控CD4-CD8-非常规αβT细胞极化，产生IFN-γ，介导抗肿瘤免疫；同时在部分肿瘤患者中，中性粒细胞的浸润和I型免疫反应、良好临床疗效呈现相关性。

首先，研究人员敲除G-CSF-R（Csf3r-/-）造成小鼠外周血的中性粒细胞显著减少。在3-MCA诱导肉瘤模型中，Csf3r-/-小鼠发生肿瘤时间更早、生长更快、重量增加更多；将骨髓中Csf3+/+中性粒细胞回输到Csf3r-/-负瘤小鼠有效限制肿瘤生长。野生型Csf3+/+小鼠的肿瘤相关中性粒细胞（TANs）上调CD11b、CD54表达，并且下调CD62L，显示出激活的状态。Csf3r-/-导致肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）偏向于M2活化状态，下调IL12a、IL12b的表达。Csf3r-/-负瘤小鼠中IL12p70、IFNγ减少，研究表明TAMs与TANs共同合作诱导产生IL12p70、IFNγ，促进IFNγ依赖的抗肿瘤免疫。

中性粒细胞在3-MCA诱导肉瘤模型中发挥抗肿瘤免疫，且依赖于IFNγ，那么IFNγ主要是何种细胞分泌？肿瘤环境中的T细胞是IFNγ的主要来源，而Csf3r-/-负瘤小鼠中只有CD4-CD8-非常规αβT细胞(UTCαβ)下调IFNγ表达。并且Csf3r-/-导致UTCαβ下调T-bet、Eomes，上调Rorγt表达，偏向于3型活化状态。进一步分群后发现，Csf3r-/-小鼠肿瘤中iNKT、MAIT和DNTαβ增多，但只有DNTαβ的活化状态改变，偏向于3型；在肿瘤发生早期和晚期回输中性粒细胞均能够驱动DNTαβ的1型活化状态。研究人员分离Csf3r+/+、Csf3-/-小鼠肿瘤中的UTCαβ，用单细胞测序分析UTCαβ亚型的多样性。鉴定出12个cluster，其中cluster 1和3分别对应着MAIT细胞表型和3型活化状态的Rorγt+ DNTαβ，在Csf3r-/-中富集；cluster 2和4表现为I型活化状态的T-bet+DNTαβ和高表达Ly49家族基因，在Csf3r+/+中富集，与前面的表型一致。将DNTαβ和肿瘤细胞同时接种能够有效抑制肿瘤的生长，表现出抗肿瘤功能。

中性粒细胞如何调控UTCαβ的活化状态？相比于conventional T细胞，UTCαβ高表达Il12rb1、Il12rb2（编码IL-12受体）、Il1r5、Il1r7（编码IL-18受体）基因。IL-12和IL-18刺激UTCαβ产生更多的IFNγ，中和IL-12p70则诱导Csf3r+/+ UTCαβ向T-betlow表型分化。中性粒细胞显著提高巨噬细胞分泌IL-12的能力，分泌的IL-12量足够诱导UTCαβ产生IFNγ，但不足以诱导conventional T产生IFNγ。

最后，研究人员检测未分化的多形肉瘤（UPS）病人样本，发现I型免疫反应基因、IFNγ和良好的预后相关；CSF3R表达和UPS病人整体生存率提高相关；TANhigh的病人比TANlow有更长的生存期。CSF3R高表达和I型免疫反应基因、IFNG表达正相关。在结直肠癌病人（CRC）中观察到类似的现象。提示中性粒细胞-I型免疫反应在部分类型的人类肿瘤，特别是UPS和CRC，有抗肿瘤免疫功能。

本工作揭示了肿瘤相关中性粒细胞通过促进巨噬细胞产生IL-12，诱导UTCαβ进入I型活化状态，释放IFNγ，发挥抗肿瘤免疫功能。这和之前将中性粒细胞作为肿瘤促进因子的报道不同，为认识肿瘤微环境中性粒细胞的功能提供了新的角度。 

我国科学家揭示MLL1融合蛋白引发白血病的新机制

2019年9月17日，美国科学院院刊PNAS杂志在线发表了南开大学药学院杨娜课题组与中科院生物物理所许瑞明课题组、范祖森课题组的合作研究成果，题为“A higher-orderconfiguration of the heterodimeric DOT1L-AF10 coiled-coil domains potentiatestheir leukemogenenic activity”。揭示了MLL1-AF10融合蛋白通过AF10的OM-LZ结构域与DOT1L非催化区的Coiled-Coil结构域形成寡聚体，引发急性白血病发生的分子机制。

作者首先通过体外共纯化实验确定了人源DOT1L C端4个串联的Coiled Coil结构域（CC0-CC3）是与AF10的OM-LZ结构域相互作用的部位。进一步分析发现尽管CC0-CC1和 CC2-CC3分别都与AF10相互作用，但亲和力和形成的寡聚形式都不同。CC0-CC1具有更强的亲和力，并且与AF10OM-LZ形成八聚体的寡聚形式，这与全部4个CC结构域与AF10OM-LZ形成复合物的寡聚形式一致。而CC2-CC3与AF10的结合力较弱，在溶液中也不以八聚体形式存在。

作者进而解析了人源DOT1L的CC0-CC1结构域与AF10OM-LZ复合物的晶体结构。结构分析显示DOT1L-AF10异二聚体的形成主要依赖CC1与LZ之间形成的亮氨酸拉链结构，这与CC2与LZ间的相互作用类似。有意思的是，虽然CC0不与AF10发生直接的相互作用，但与形成八聚体（四个异二聚体）后对称AF10分子的OM结构域发生相互作用。同时，4个AF10LZ结构域的C末端也通过自身相互作用形成四聚体进而稳定异八聚体的形成。突变OM结构域和LZ末端的相应残基，都会影响异八聚体的形成。

作者进一步通过细胞内荧光共定位实验证明了上述异八聚体形成的关键残基不影响DOT1L-AF10之间的相互作用，并通过克隆形成实验、细胞核染色观察等手段验证了DOT1L-AF10复合体的寡聚形式与二者之间的相互作用一样，对白血病细胞的增殖和去分化至关重要。并通过染色质免疫共沉淀、定量PCR等手段，验证了这种寡聚形式对MLL1-AF10招募DOT1L到特定基因区域，进而影响下游白血病相关基因的表达水平发挥的重要影响。 

综上，该工作解析了MLL1-AF10致癌融合蛋白招募DOT1L的结构基础和分子机制，发现除了AF10-DOT1L之间的相互作用外，二者形成复合体的寡聚形式同样对MLL1-AF10融合蛋白的致病性起到关键作用。这些结果为基于AF10-DOT1L相互作用和寡聚形式的干扰剂的设计和开发提供了重要依据。  

我国科学家报道调控登革病毒传播关键因素并提出新型登革热传播阻断策略

2019年9月16日，清华大学医学院程功教授团队在Nature Microbiology杂志上以长文(Article) 形式发表题为“Host serum iron modulates dengue virus acquisition by mosquitoes”的文章。该研究首次发现人体血清铁含量是调控蚊虫传播登革病毒的关键因素，并提出基于补铁的登革热传播阻断策略。

蚊虫可以通过吸血从感染宿主体内获取病毒。在蚊虫吸血后的数天内，感染者的血液被快速消化。与此同时，血液内的病毒感染蚊虫肠道上皮细胞，扩散进入蚊虫体腔，使蚊虫具备传播病毒能力。以上两个过程在时间上高度重合，于是研究人员推测宿主血液因子或血液代谢产物可调控病毒在蚊虫体内感染过程，最终决定蚊虫携带并传播病毒的媒介效能。通过一系列筛选，研究人员首次发现宿主血清中铁离子含量与蚊虫吸血获取病毒的能力高度负相关，首次证明血清铁离子浓度是阻抑蚊虫获取病毒感染的关键负调控因素。进一步研究结果显示，血清中铁离子进入蚊虫肠道后，可被肠道细胞的铁代谢系统直接利用，抑制细胞内的抗氧化酶基因表达，导致蚊虫肠道中活性氧 (ROS) 水平大幅提高，最终阻抑病毒在蚊虫体内的感染扩增。

铁缺乏症是一个在自然界中广泛存在的营养学难题。根据WHO的报道，铁缺乏症在非洲、南美洲、东南亚等地区广泛分布。通过比较可以发现，铁缺乏症分布的区域与登革热流行的区域高度重合，因此研究人员推测人群的缺铁状态与登革病毒的流行具有密切关系。在随后研究中，研究人员发现宿主的低铁状态可以促进蚊虫在吸血过程中感染病毒，向低铁宿主体内补铁可以阻断病毒传播。说明向登革病毒疫区的人群中普遍补铁是切断登革病毒在自然界中传播的有效手段，将为登革病毒防治提供全新的防控思路和策略。

柳叶刀发表相关文章：改变12个危险因素可预防70%的心血管疾病及其导致的死亡

近日，PURE研究团队（The Prospective Urban Rural Epidemiology）在The Lancet上发表题为“Modifiable risk factors, cardiovascular disease, and mortality in 155722 individuals from 21 high-income, middle-income, and low-income countries (PURE): a prospective cohort study”的文章，文章介绍了该团队前瞻性的对全球五大洲21个国家近900个城乡社区的居民开展队列研究的情况，并探讨了引起心脑血管疾病及其导致的死亡的危险因素。

该研究共纳入155722名受试者，平均年龄为50岁，58%为女性，高、中、低收入国家受试者比例分别为11.1%、65.9%和23.0%。在平均9.5年的随访期内共发生7980例心血管疾病和10234例死亡事件，通过分析这些事件，探讨了行为类因素（包括：吸烟、饮酒、饮食、锻炼等）、代谢类因素（包括：肥胖、血压、胆固醇、糖尿病等）、社会经济和心理类因素（包括：教育水平、抑郁症状等）以及握力、室内外空气污染对心血管疾病和死亡的影响作用。

研究发现，超过70%的心血管疾病与死亡的发生均可归因于上述12个可改变的危险因素。其中，代谢因素是导致心血管疾病的主要原因（41.2%心血管疾病的发生可归因于该因素），尤以高血压影响最大（22.3%）；行为因素是导致死亡的主要原因，导致死亡的因素中按影响由大到小依次是教育水平低、吸烟、握力低、饮食不良和高血压。此外，研究表明13.9%的心血管疾病与空气污染有相关性，相比高收入国家，室内空气污染、不健康的饮食方式和低教育水平对中低收入国家居民发生心血管疾病和死亡事件的影响较大。

本研究揭示心血管疾病及其导致的死亡与一系列日常的、可改变的危险因素密切相关，通过改变上述12个危险因素可有效预防70%心血管疾病及其导致的死亡。

膜生物学国家重点实验室在人T细胞受体上取得新进展

T细胞是脊椎动物适应性免疫系统的关键细胞，在病毒感染、癌症以及自体免疫疾病中起着关键作用。T细胞受体（TCR）与分化簇 3（CD3）在T细胞表面形成复合物才能实现信号转导的功能，最终引发免疫应答，抵御病原的入侵。然而，过去的20年，尽管人们对TCR胞外可变区如何识别各种抗原进行了很深入的研究，但作为细胞免疫基础科学问题之一的TCR-CD3复合物组装以及其信号转导的结构基础仍然未知。

膜生物学国家重点实验室高宁团队与哈尔滨工业大学黄志伟团队联合，首次解析了人T细胞受体—共受体（TCR-CD3）复合物(包含全部8个亚基)的高分辨率冷冻电镜结构，通过对结构分析，揭示了TCR和CD3亚基在膜外侧以及膜内识别、组装为功能复合物的分子机制，从而回答了免疫学关于T细胞受体结构的基础科学问题，对解析T细胞活化的分子机制具有重要的科学意义，同时也为开发基于T细胞受体的免疫疗法提供了关键结构基础。研究成果近期发表在Nature杂志上。  

以色列科学家发明黑色素肿瘤纳米疫苗

黑色素瘤发生于产生黑色素或皮肤色素的皮肤细胞中，是一种极具侵袭性的皮肤癌。近年来，随着PD-1抗体、“K”药、“O”药等免疫检查点抑制剂（ICI）的不断获批，黑色素瘤的预防与治疗取得了长足进步。但ICI作为单一疗法使用时往往存在肿瘤耐药或复发相关的低响应率和低持久性等问题。

近日，以色列特拉维夫大学（TAU）医学院生理和药理学系主任兼癌症研究和纳米医学实验室主任Ronit Satchi-Fainaro教授，以及葡萄牙里斯本大学的HelenaFlorindo教授共同开发出了一种新型的甘露糖基化纳米疫苗，首次证实当纳米疫苗与髓源性抑制细胞抑制剂Ibrutinib联用时，可有效增强小鼠免疫系统活性，预防黑色素瘤的发生，治疗原发性黑色素瘤甚至控制转移。他们利用一种生物可降解聚合物制成约170纳米的微小颗粒，在每个纳米颗粒中“安装”上在黑色素瘤细胞中表达的两肽短链氨基酸—肿瘤相关抗原（TAAs）。随后，将纳米疫苗颗粒注射到携带黑色素瘤的小鼠模型中，这种纳米疫苗颗粒找到进入体内T细胞的途径，并成功激活它们攻击黑色素瘤细胞。上述研究结果近日已发表于《自然》期刊子刊。

Satchi-Fainaro教授在接受采访时表示：“肿瘤纳米疫苗也可能适合其他类型的癌症，我们的工作有望为其他癌症类型的纳米疫苗打下理论基础。”