如果问什么是今年肿瘤领域的最热门？那必定属于已经被刷爆的免疫治疗。从一百多年前的William Coley利用球菌培养物来治疗肉瘤肿瘤，到今年诺贝尔生理学或医学奖花落肿瘤免疫治疗领域的两位科学家，2018年免疫治疗的好消息让人应接不暇。

作为免疫治疗中的当家花旦，PD-1和PD-L1抑制剂正在冲击到多个癌种的一线治疗，下面我们就来一一盘点。

目前批准上市的PD-1/PD-L1抗体共有5种，其中PD-1抗体为：

Pembrolizumab 帕博利珠单抗（商品名Keytruda，简称K药）

Nivolumab 纳武单抗（商品名Opdivo，简称O药）

 PD-L1抗体为：

Atezolizumab 阿特珠单抗（商品名Tecentriq，简称T药）

Durvalumab （商品名Imfinzi，简称I药）

Avelumab （商品名Bavencio，简称B药）

肺癌

非小细胞肺癌(NSCLC)

在今年，肺癌领域免疫治疗有很多的三期临床试验都取得了阳性结果，尤其是非小细胞肺癌领域，无论是单药治疗鳞状或非鳞状癌，还是联合化疗，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂都展示了强大的优势，可以说晚期NSCLC的一线治疗正在全面进入免疫治疗时代！

以下是相关研究：

KEYNOTE-189 ：K药+培美曲塞+卡铂VS单独化疗

来自16个国家126个中心的965名转移性非鳞状NSCLC患者入组

两个主要评价指标为OS和PFS。次要评价指标：ORR、缓解时间及安全性指标

结果显著联合治疗组提高总生存期（中位总生存期：NR vs 11.3个月），死亡风险下降51%(HR=0.49; p<0.00001)；显著提高疾病无进展生存期（中位疾病无进展生存期：8.8个月 vs 4.9个月），疾病进展风险下降48%(HR=0.52; p<0.001)；显著提高总有效率（47.6% vs 18.9%）

KEYNOTE-407：K药+卡铂及紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇 VS 单独化疗

560例初治的转移性鳞状NSCLC患者

K药联合与单独化疗相比，显著提高总生存期，死亡风险下降36%(HR=0.64; p=0.0008)；显著提高疾病无进展生存期，疾病进展风险下降44%(HR=0.56; p<0.0001)

KEYNOTE-042 ：K药 VS 化疗（卡铂+紫杉醇/培美曲塞）

1,274名局部晚期或转移性NSCLC，包括鳞状和非鳞状细胞癌，但不包括可用靶向治疗（EGFR和ALK抑制剂）治疗的患者

与铂类化疗相比，K药单药作为一线治疗，显著提高了总生存期，死亡风险下降19%(HR=0.81; p=0.0018)

根据PD-L1表达水平的亚组分析中，PD-L1表达≥50%的患者死亡风险下降31%(HR=0.69; p=0.0003)，PD-L1表达≥20%的患者死亡风险下降23%(HR=0.77; p=0.0020)

亚组分析的结果表明，每无论TPS是≥50％、≥20％，还是≥1％，患者能够从pembro单药治疗获益

CheckMate-227：O药+伊匹单抗 (ipilimumab)VS 化疗

试验纳入了2220例未经化疗的晚期或复发性NSCLC患者

具有高肿瘤突变负荷（TMB≥10mut/Mb）的晚期NSCLC患者，O药联合低剂量伊匹单抗双免疫一线治疗，与化疗相比，显示出优越的疾病无进展生存率（1年疾病无进展生存率：43% vs 13%），疾病进展风险下降42% (HR= 0.58; p=0.0002)，而与PD-L1表达水平无关。此外，联合治疗组的总有效率为45.3%，化疗组的总有效率为26.9%

今年的ASCO会议同样也报道CheckMate-227临床试验的另外一部分研究结果，即免疫治疗对于PD-L1<1％患者的疗效分析。研究结果显示，相比于传统化疗，O药联合化疗可以降低21％ (HR= 0.79)的死亡风险

该临床试验结果提示，免疫治疗联合化疗可以作为PD-L1不表达的晚期非小细胞肺癌患者治疗的重要补充

IMpower130 ：T药+化疗（卡铂+白蛋白结合型紫杉醇）VS 化疗组

入组的是IV期，病理分型为非鳞癌的723名NSCLC患者

结果显示，与单纯化疗相比，T药+化疗组的PFS从5.5个月延长到7.0个月，最终的中位总生存期从13.9个月延长到18.6个月，两年生存率也以39.6%对30%更胜一筹。两组不良事件发生率基本一致。

值得注意的是，在亚组分析中，除了存在肝转移和EGFR/ALK+基因型的患者（共44名），其它所有亚组的患者，比如是否吸烟、不论PD-L1高/中/低表达的患者都能从Atezolizumab治疗中获益。

该试验结果意味着PD-L1抑制剂Atezolizumab配合化疗治疗将成为晚期肺癌治疗的新选择。

IMpower150：T药+贝伐珠单抗+化疗（卡铂和紫杉醇） VS 贝伐珠单抗+化疗

入组的是1,202例既往未接受过化疗的转移性非鳞癌患者

四药联合组与化疗组相比，死亡风险下降22%(HR=0.78; p=0.016)，中位总生存期提高4.5个月（19.2个月vs 14.7个月）。

IMpower131 ：T药+化疗（纳米白蛋白结合型紫杉醇+卡铂 ）VS 化疗

1,021例IV期鳞癌NSCLC患者

联合治疗组的中位无疾病进展生存期为6.3个月，化疗组的中位无疾病进展生存期为5.6个月。Tecentriq联合化疗化疗相比，疾病进展风险下降29%(HR=0.71; p=0.0001)

IMpower131和150两项研究结果显示，对于晚期NSCLC，无论鳞癌或非鳞癌，初治采用化疗联合使用PD-L1的药物-阿特珠单抗具有明确优势的新治疗方案

小细胞肺癌(SCLC)

IMpower133：T药+卡铂+依托泊苷VS安慰剂+卡铂+依托泊苷

纳入403名未接受治疗的ES-SCLC患者

总生存期阿特珠单抗组月VS安慰剂组：12.3个月 VS10.3个月；中位无进展生存期：阿特珠单抗组VS安慰剂组:5.2个月VS4.3个月；在无事件发生率方面：在使用了12个月时，阿特珠单抗组的无事件发生率是安慰剂组的两倍（14.9% VS 6.2%）

副作用方面，阿特珠单抗更容易导致免疫相关的副作用（39.9% VS24.5%）

TIPS:小细胞肺癌一线治疗20年来的首个突破

三阴性乳腺癌

IMpassion130：T药+白蛋白结合型紫杉醇VS白蛋白结合型紫杉醇

试验共纳入902名转移性或局部晚期无法切除的三阴乳腺癌患者

研究结果中虽然联合治疗组的优势并不显著：（PFS:7.2个月VS5.5个月；OS:21.3个月 VS 17.6个月）但PD-L检测阳性的患者中位PFS和中位OS分别达到了7.5个月（VS 5.0个月）和25个月（VS 15.5个月），优势非常明显！而且在这902名志愿者中，PD-L1阳性患者的比例高达41%，表明超过四成的三阴乳腺癌患者都可能在免疫治疗中获益

这是PD-L1抑制剂第一次在晚期三阴型乳腺癌的临床Ⅲ期试验中取得重大胜利！

肾癌

IMmotion151：T药+贝伐珠单抗VS 舒尼替尼

共入组915例患者

主要终点为研究者评估的PD-L1表达阳性（IC≥1%）PFS及意向治疗人群（ITT）OS

次要终点为意向人群的PFS、PD-L1阳性人群的OS以及独立评估的PFS与客观有效率（ORR）

联合治疗组的中位PFS为11.2个月，舒尼替尼组为7.7个月。联合组与舒尼替尼组相比，疾病恶化或死亡风险降低26%(HR=0.74; p=0.02)

去年ESMO大会报告的了nivolumab与IPI单抗联合用于晚期肾癌一线治疗Checkmate214研究，今年的IMmotion151是第二项联合免疫治疗用于晚期肾癌一线的Ⅲ期临床研究，显示对于PD-L1阳性的患者，PD-L1单抗atezolizumab与贝伐珠单抗联合优于舒尼替尼治疗。这两项结果的公布，将改写晚期肾癌的治疗指南

复发或转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）

KEYNOTE-048：K药（P组）VS K药+化疗组（P+C组）VS 西妥昔单抗组（E组）

共882例复发或转移的头颈部鳞癌，未接受过任何系统治疗的患者入组

PD-L1 CPS ≥20 和≥1P的人群中P组的OS显著优于E组，并且在总人群中的安全性P组并不劣于E组。P + C显著改善了总人群的OS，且安全性和E组相当。P 组和P + C组患者的治疗反应是可持续的。

这些结果为pembrolizumab和pembrolizumab+铂+5-FU作为治疗复发/转移头颈部鳞癌的一线标准治疗方案提供了数据支持

黑色素瘤

KEYNOTE-006：K药 VS 伊匹单抗（ipilimumab，抗CTLA-4抗体）

共纳入834例晚期黑色素瘤患者患者

今年的ASCO上公布了该项研究长达4年的随访结果，K药组和 ipilimumab 组的 4 年 OS 率分别为 42% 和 34%; ORR 分别为 42% 和 17%。且完成了K药2年治疗的患者中，86%的病人在停止用药20个月后未出现疾病进展，这对于晚期黑色素瘤的治疗是振奋人心的。

CHECKMATE-067：O药＋ipilimumabVS O药 VS ipilimumab

纳入初治、不可切除的Ⅲ或Ⅳ期945例黑色素瘤患者

三组中位OS期分别为：未达到、36.9个月、19.9个月

联合组和O药组VS伊匹单抗组的死亡风险比分别为：0.54（P＜0.0001）和0.65（P＜0.0001）

中位PFS 分别为：11.5 个月、6.9个月、2.9个月

联合组和O药组对比伊匹单抗组的PFS风险比分别为：0.42（P＜0.0001）、0.53（P＜0.0001）

治疗相关的3~4级不良反应发生率在三组分别为59%、22%、28%

KEYNOTE-006和CHECKMATE-067试验确立了抗PD1单克隆抗体的作用，既可以作为单药治疗，也可以与ipilimumab联合作为黑色素瘤患者的一线治疗方案