清华大学施一公研究团队17日在《自然》在线发表了题为《人源γ－分泌酶的原子分辨率结构》的文章，揭示了分辨率高达3.4埃的人体γ－分泌酶的电镜结构，为解读老年痴呆症发病机理提供重要基础。

此研究由清华大学的施一公教授，剑桥生物医学院的Sjors H. W. Scheres及白晓晨博士共同完成。施一公研究组主要致力于运用结构生物学和生物化学的手段研究肿瘤发生和细胞凋亡的分子机制，集中于肿瘤抑制因子和细胞凋亡调节蛋白的结构和功能研究、重大疾病相关膜蛋白的结构与功能的研究、胞内生物大分子机器的结构与功能研究。

阿尔茨海默症属于神经退行性疾病，又称老年痴呆症，临床表现为脑组织切片中出现淀粉样斑块，神经元逐渐死亡，认知和记忆能力受损，病人逐渐丧失独立生活能力，最后脑功能严重受损直至死亡。我国目前大约有500万阿尔茨海默症患者，占世界发病总数的四分之一。由于预治手段不足、缺乏特效药物，该病有发病年龄提前、发病人数增加的趋势，然而其发病机理却有待揭示。

导致阿尔茨海默氏症的重要病原之一是β- 淀粉样蛋白斑（Aβ）在患者大脑中积累。，γ-分泌酶相当于人体的"垃圾粉碎机"，主要作用是切割细胞膜上的一些废物蛋白，把它们分解成小的片段，让人体再吸收、利用。γ-分泌酶由四个亚基构成，包括早老素Presenilin1(PS1), PEN-2, APH-1和 nicastrin。其中起重要作用的是PS1活性亚基。当它发生异常时，γ-分泌酶在切割蛋白时就会产生过量的Aβ42肽段。这些堆积在一起的Aβ42肽段，会形成淀粉样的沉淀，引起脑细胞凋亡，让人失去记忆。

施一公研究组近十年的研究重心逐渐转移到揭示阿尔兹海默症的发病机理，其中一个主要环节是解析γ-分泌酶的结构，近年来在该领域取得了一系列重要突破。

在这篇Nature文章中研究人员介绍到，他们采用单颗粒冷冻电子显微镜获得了分辨率为3.4埃（Å）的人类γ-分泌酶原子结构,由此可以显影γ-分泌酶所有4个组成元件的原子结构，确定γ-分泌酶组装背后特异的互作。研究人员通过对101个阿尔茨海默氏症相关错义突变进行分析，发现它们主要影响了PS1上的两个热点区域中的35个氨基酸，这两个热点区域分别为跨膜区TM2-5以及TM6-9。他们对于其中一些突变体进行了生化性质的研究，发现这些突变会影响γ-分泌酶对于底物APP的酶切活性，然而对切割活性的影响却有所不同，因此对于已有的阿尔兹海默症的发病机理提出了一些新的探讨。

该研究首次在世界上展示了γ-分泌酶的原子分辨率结构，对于开发出预防及治疗阿尔茨海默氏症的新型γ-分泌酶抑制剂具有重要的意义，也为开发潜在的高效治疗药物提供了重要的分子基础。