这篇综述系统总结了靶向α-突触核蛋白（α-syn）和tau蛋白的被动免疫治疗（passive immunotherapy）在神经退行性疾病中的研究进展。文章详细分析了5种α-syn抗体和14种tau抗体的临床试验数据，揭示了临床前成功与临床结果差异的关键因素，并创新性提出针对共病理（co-pathology）的联合治疗策略，为开发新一代神经退行性疾病治疗手段提供了重要见解。

引言

在阿尔茨海默病（AD）临床试验经历数十年努力后，靶向β-淀粉样蛋白（Aβ）的单抗lecanemab获得FDA批准，标志着靶向病变蛋白的被动免疫治疗取得重大突破。然而，针对tau和α-突触核蛋白（α-syn）的免疫治疗临床评估进展缓慢，这两种蛋白分别是tau蛋白病和突触核蛋白病的关键病理蛋白。近期，靶向聚集α-syn的抗体prasinezumab在帕金森病（PD）快速进展亚组中显示出延缓运动症状进展的潜力，尽管未达到主要终点。同时，生物标志物策略的进展推动了tau靶向治疗设计的革新，将焦点转向替代终点和针对Aβ与tau的联合治疗。

α-突触核蛋白与突触核蛋白病

突触核蛋白病是一组以错误折叠α-syn异常积累为特征的神经退行性疾病。α-syn在PD、PD伴痴呆（PDD）和路易体痴呆（DLB）中形成路易小体（LBs）和路易轴突（LNs），在多系统萎缩（MSA）中则作为少突胶质细胞中的胶质胞质包涵体存在。由SNCA基因编码的α-syn是一种突触蛋白，调节神经递质释放、突触功能以及神经可塑性等多种细胞过程。尽管主要位于突触前终端，约5%的α-syn通常释放到脑脊液（CSF）和组织间液（ISF）中。

α-syn蛋白结构包含三个主要域：N端两亲性域（1-60残基）、中央非β-淀粉样成分（NAC）区（61-95残基）和带负电的C端域（96-140残基）。N端两亲性域形成α-螺旋结构，对与脂质膜的相互作用至关重要。家族性PD突变（如A30P、E46K）位于N端，与α-syn寡聚化能力变化相关。中央NAC区对聚集至关重要，其错误折叠导致神经退行性疾病中观察到的不可溶性病理α-syn形成。带负电的C端域在维持天然蛋白状态中发挥作用，该区域的突变或截断会加速纤维形成。

α-syn的翻译后修饰（PTMs）在LB和LN病理中起关键作用。作为研究最广泛的磷酸化位点，丝氨酸129（pS129）与α-syn聚集和毒性增加相关，显著影响神经元活动并增强α-syn与其他关键突触蛋白（如VAMP2和synapsin）的相互作用。然而，最近研究表明过度磷酸化可能阻止进一步聚集，显示潜在的保护机制。此外，α-syn截断（尤其是C端）显著促进突触核蛋白病进展。各种C端截短的α-syn形式存在于正常大脑和LB疾病大脑中，与聚集倾向增加和细胞活力下降相关。表达C端截短物种的转基因小鼠表现出PD样症状。

在病理条件下，细胞内α-syn单体易于自组装成β-片层结构，形成寡聚体和纤维，最终成为不溶性LBs。寡聚体被认为是通过构象模板化（称为朊病毒样传播）导致神经毒性和细胞间传播的最有毒物种。种子扩增试验（SAA）显示，特发性PD患者的CSF中存在模板化能力的α-syn形式。α-syn病理还可在PD和MSA早期阶段在外周器官（如肠道和皮肤）中检测到。此外，从PD与MSA患者大脑中提取的不同α-syn菌株表现出结构可变性以及不同的毒性和种子化能力，反映不同的疾病进展和临床结果。

tau蛋白与tau蛋白病

tau蛋白病是以过度磷酸化tau蛋白积累为特征的神经退行性疾病，形成神经元或胶质细胞中的神经原纤维缠结（NFTs）。tau蛋白病分为原发性和继发性。原发性tau蛋白病以tau蛋白聚集为主要病理特征，包括额颞叶痴呆、Pick病、进行性核上性麻痹（PSP）和皮质基底节变性（CBD）。继发性tau蛋白病（如AD）则表现为NFTs和Aβ斑块的混合病理。

tau由位于17q21-22染色体的MAPT基因编码，是一种主要位于神经元中的微管相关蛋白，在促进微管组装和稳定性、轴突运输及神经突生长中起关键作用。少量tau也存在于树突中，介导兴奋性毒性和调节突触可塑性。tau也被检测到存在于细胞外，通过细胞间传播促进病理扩散。细胞外tau寡聚体导致神经元核内陷，损害核质运输，可能加剧神经退行性疾病。

tau结构包含四个主要域：N端投射域、富含脯氨酸区、微管结合重复（MTBR）域和C端区。MAPT的选择性剪接产生六种异构体，差异在于N端插入（0N、1N、2N）和MTBR域数量（R1、R2、R3、R4）。tau的二聚化通过R2和R3中的六肽基序启动，这对tau聚集的种子化能力至关重要。根据积累的主要tau异构体，tau蛋白病可分为3R tau蛋白病（Pick病）、4R tau蛋白病（PSP）和混合3R/4R tau蛋白病（大多数继发性tau蛋白病）。

病理上，tau经历各种PTMs。在AD和其他tau蛋白病中发现高度泛素化tau。tau泛素化与赖氨酸乙酰化共同损害tau功能并促进其聚集。过度磷酸化是tau最广泛研究的突出病理特征，降低tau与微管的亲和力，促进可溶性tau向不溶性寡聚体和配对螺旋丝（PHFs）转化。这一过程还与突触破坏和线粒体运输受损相关，导致神经变性。值得注意的是，磷酸化tau（p-tau）形式（如p-tau181、p-tau217和p-tau231）在AD患者CSF和血液中升高，强调其作为诊断和干预评估生物标志物的效用。最近研究表明，p-tau217在AD鉴别诊断中优于p-tau181。此外，p-tau243对晚期AD的tau聚集体特别特异，与tau正电子发射断层扫描（PET）成像强相关。tau截断促进tau蛋白聚集，在疾病进展中发挥潜在作用。N端和C端截短的tau片段均产生病理效应。C端片段损害微管功能，增强朊病毒样传播和聚集，并增加Aβ产生，进一步传播AD病理。截短的tau片段（1-368）显著增强BACE1（β-分泌酶1）表达和Aβ产生，进一步传播AD病理。

tau以多种形式存在，从可溶性单体到不溶性纤维。不溶性NFTs是与神经退行性疾病持续时间和严重程度相关的经典毒性实体。然而，关于tau聚集是毒性功能获得还是正常功能丧失的结果存在持续争论。与α-syn类似，tau寡聚体由于能够通过诱导突触和线粒体功能障碍损害记忆巩固，被认为比纤维更有毒。此外，tau寡聚体可损伤神经元核，损害核质运输并改变致病基因表达。tau纤维表现出朊病毒样特性，包括种子化和促进正常tau蛋白纤维形成，以及促进tau聚集体在神经元间扩散。冷冻电镜结构研究揭示了不同tau蛋白病（如Pick病、慢性创伤性脑病（CTE）、CBD和PSP）中的不同tau菌株。这些菌株特异性在种子化时得以保留，突出了不同疾病中tau的结构异质性。

α-syn与tau的共病理

α-syn和tau的共存常见于突触核蛋白病和tau蛋白病。值得注意的是，超过50%的AD患者中发现细胞内α-syn沉积，而80%的AD和弥漫性LB病例髓质LBs中发现p-tau。最近研究表明，CSF α-syn可能通过涉及TNFR1（肿瘤坏死因子受体1）和ICAM-1（细胞间粘附分子-1）的炎症通路影响CSF总tau和p-tau181水平。较高CSF α-syn水平与非痴呆老年受试者的认知下降相关。此外，tau PHFs抗体可部分标记家族性PD和DLB病例同一神经元细胞内的LBs，提示这些疾病之间存在病理连续性。全基因组关联研究（GWAS）为它们的重叠提供了遗传证据。荟萃分析研究反复发现MAPT H1单倍型作为PD发病的风险位点。同时，多种MAPT倒位多态性被发现增加PD风险，并与PD患者痴呆发展强相关。

参考文献

Immunization targeting diseased proteins in synucleinopathy and tauopathy: insights from clinical trials