人体由大约 37 万亿个形态各异的细胞构成，这些细胞错综复杂地组合在一起，形成专门的组织、器官以及相互关联的系统。在过去十年里，单细胞技术的进步以及诸如人类细胞图谱（Human Cell Atlas）等计划，使得我们对各种人体组织进行全面分析成为可能，揭示了大量此前未被描述的细胞类型。

然而，多种细胞类型在其天然微环境中是如何精确协调以执行基本生理功能，以及在病理条件下哪些细胞类型会受到特别限制，这些问题在很大程度上仍不清楚。例如，在肿瘤方面，尽管细胞间相互作用的复杂网络是促肿瘤反应和抗肿瘤反应的基础，但其仍尚未完全阐明。

这种认知层面的差距，既阻碍了我们对组织结构和功能的理解，又阻碍了更有效的疾病诊断、监测和干预策略的发展。

之前的研究通常通过基于已知的配体-受体对（ligand–receptor pairs）来测量细胞间相互作用，从而建立细胞类型之间的联系，这为细胞间通讯提供了宝贵见解，但并不能系统性揭示复杂的组织层面信号网络，在这种网络中，多种细胞类型被协调成更高层次的功能模块。此外，空间分辨率技术所分析的基因数量有限，且缺乏真正的单细胞分辨率，在全面描绘那些复杂的多细胞结构方面能力不足。

值得注意的是，功能相关的器官可能共享相似的功能模块，例如小肠和结肠的黏膜免疫，这表明多细胞生态系统具有跨组织潜力。因此，对多细胞协调作用进行系统研究，对于阐明人体组织中的基本单元至关重要。

在这项最新研究中，研究团队整合了来自人体 35 种组织的 706 份健康样本的单细胞转录组公共数据，构建了涵盖 229 万个细胞的迄今最完整的人体跨组织单细胞图谱。该图谱覆盖了 7 种非上皮细胞类型及 76 种细胞亚型，系统描述了人体各健康组织在细胞组成上的显著差异。

人体跨组织单细胞转录组图谱

为了进一步揭示多细胞生态系统如何在组织层面促进多种细胞类型之间的功能协同模式，研究团队将多细胞协同的概念转化为共现细胞网络的表示形式，并开发了一个计算框架——CoVarNet，来识别细胞模块网络，利用 CoVarNet，研究团队识别出了 12 个具有独特细胞组成和组织分布的细胞模块，并将它们命名为“跨组织细胞模块”（Cellular Module，CM）。

在这 12 个跨组织细胞模块中，CM04、CM05、CM06 和 CM09 在初级免疫器官（骨髓和胸腺）、次级免疫器官（淋巴结和脾脏）以及外周血中均较为丰富，这种富集与它们的细胞组成相关，主要由这些组织中常见的免疫细胞亚群构成。CM07 和 CM12 表现出对生殖系统的偏好，这与生殖系统中主要的特化成纤维细胞的存在相一致。CM02 和 CM03 主要分布在泌尿系统和胃肠道，而 CM08 则在皮肤、口腔黏膜、舌头、气管等屏障组织中富集，其可能代表了黏膜相关淋巴组织内的多细胞生态系统。此外，CM10 似乎具有血管单元的功能特征，包含周细胞、平滑肌细胞和血管内皮细胞，并在血管、心脏、皮肤和脂肪组织中富集。相比之下，CM11 在肺、肾、肝和脂肪中含量丰富，这表明其在代谢过程中发挥着作用。CM01 以组织驻留巨噬细胞、通用成纤维细胞以及淋巴内皮细胞为主，在几乎所有人体系统中广泛分布，表明存在一种普遍的多细胞组织形式。

上述发现共同表明，该研究所识别的跨组织细胞模块对对不同组织表现出明显的偏好性分布，从而代表了跨组织的多细胞生态系统。

12 个跨组织细胞模块

接下来，研究团队将这些细胞模块与映射到空间转录组学数据中，通过这些细胞模块的空间立体布局，揭示多细胞协同的空间景观。例如，在肠道中，CM05 在小肠的派氏结中显著富集，其可能是黏膜免疫的诱导模块，而 CM02 和 CM03 在肠粘膜富集，其可能黏膜免疫的效应模块，这种空间分布完美应对了功能需求，强调了不同细胞模块在组织中发挥了不同的功能作用。

该研究通过对空间组织和细胞间通讯的分析表明，细胞模块作为基本组织结构，能够有效地再现多细胞生态系统的复杂性，强调了组织微环境中不同细胞类型之间的相互作用，为组织稳态的潜在机制提供了见解。

为了进一步研究细胞模块的重要性，研究团队评估了细胞模块与表型数据的关联，研究团队发现，随着年龄增长，脾脏中的免疫细胞模块 CM05 和 CM06 呈现出截然相反的“此消彼长”的时间动态变化，CM05 随时间推移而增加，而 CM06 则减少。研究团队还分析了在乳腺中富集的细胞模块 CM12，结果显示，绝经后女性的 CM12 活性有所降低，从而提出了 CM12 的改变可以作为更年期进展的指标，利用 CM12 细胞亚群的频率，可以确定一条从绝经前到绝经后状态的更年期轨迹。

最后，为了系统性揭示解癌症中的多细胞生态系统，研究团队将分析范围扩展到了肿瘤微环境（TME），在 TME 中，多种免疫细胞和基质细胞相互作用，形成一个复杂的网络。研究团队首先构建了一个全面的泛癌种单细胞转录组图谱，涵盖了 29 种癌症类型的 1062 个临床样本，鉴定出 91 种细胞亚群，其中包括此前在多种癌症类型中报道的 15 种癌症相关亚群。研究团队发现，肿瘤发展伴随着细胞模块的双重重塑：健康组织特异性细胞模块逐渐瓦解；肿瘤相关细胞模块（cCM02）逐渐崛起。