2025 年 5 月 19 日，CRISPR 基因编辑家族中用途最广泛的先导编辑技术首次在医疗领域用于治疗人类患者。Prime Medicine 公司公布了其开发的先导编辑疗法 PM359 治疗慢性肉芽肿病的初步临床数据：一名青少年患者接受治疗一个月后未出现严重副作用，治疗第 15 天时，58% 的中性粒细胞完全恢复了 NADPH 氧化酶活性，第 30 天时这一比例提升至 66%，显著超过预期 20% 的临床获益最低阈值，患者免疫系统得以显著增强。

慢性肉芽肿病是罕见遗传性血液病，每 10 万到 20 万新生儿中约 1 人患病，因 NADPH 氧化酶复合物亚基突变引发，患者易发生难治性感染、炎症及自身免疫并发症，长期感染可致器官损伤甚至死亡。

刘如谦教授

先导编辑技术由刘如谦教授团队于 2019 年 10 月在《自然》发表，无需 DNA 模板即可实现 12 种单碱基转换及多碱基精准插入删除，理论上能修复 89%（约 7.5 万种）已知致病性人类遗传变异。就在 5 月 15 日，《新英格兰医学杂志》还报道了刘如谦团队开发的碱基编辑技术首次成功治疗一名罕见致命遗传病婴儿。今年 4 月，刘如谦因碱基编辑和先导编辑技术获科学突破奖，独得 300 万美元奖金，这两项技术已在全球实验室广泛应用，至少 15 项相关临床试验在 5 国开展，惠及 T 细胞白血病、镰状细胞病等患者。

早在 2023 年 5 月，Prime Medicine 就发布临床前数据，显示先导编辑可精确纠正慢性肉芽肿病最常见的 p47phox 致病突变（占患者 25%），编辑水平超 92% 并恢复细胞功能。2024 年 4 月，PM359 的 IND 申请获美国 FDA 批准，启动全球 1/2 期临床试验。

尽管 PM359 初显成效，Prime Medicine 却宣布战略重组，不再独自推进其研发，转而探索外部合作。这一决定暴露了极罕见病基因疗法的现实困境：治疗需提取患者造血干细胞体外编辑后回输，类似 CAR-T 疗法，需定制化生产且患者需先接受化疗清除原始干细胞，成本高、流程复杂。目前唯一上市的 CRISPR-Cas9 疗法 Casgevy（2023 年底欧美获批，治镰状细胞病等）费用超 200 万美元，2024 年销售额不足千万美元，凸显商业化挑战。

先导编辑相比 CRISPR-Cas9 和碱基编辑用途更广、更具可预测性，能精准替换、重写、插入或删除 DNA 片段，慢性肉芽肿病常见的 “插入两缺失碱基” 修复正是其专长。面对挑战，Prime Medicine 将重点转向威尔逊病、α1 - 抗胰蛋白酶缺乏症等遗传性肝病的体内基因编辑疗法，计划 2027 年公布初步临床数据，还将继续支持囊性纤维化体内疗法，并与百时美施贵宝合作开发先导编辑 CAR-T 细胞疗法。刘如谦实验室则专注于基于重组酶的基因编辑技术，如 EvoCAST 和 eePASSIGE，可将超 10kb 大片段 DNA 高效精准整合到人类细胞基因组特定位点，有望实现同一款疗法治疗特定基因任何致病突变的患者。

这场基因编辑的突破，既是科学的胜利，也揭示了技术从实验室走向临床需跨越的经济与现实鸿沟 —— 当先导编辑能修复基因，如何让更多患者负担得起 “修复” 的代价，仍是待解的命题。