肿瘤作为全球范围内严重威胁人类健康的疾病，其发病率呈逐年上升趋势。在肿瘤的诊断与治疗领域，传统方法虽取得了一定成果，但仍存在例如早期诊断困难、治疗缺乏精准性等局限性，探索肿瘤治疗新方法及新型生物标志物，无疑将为肿瘤患者诊疗带来新希望。

今天，《检验医学》杂志为大家分享的是复旦大学附属华山医院检验医学科关明教授团队近年来关于肿瘤纳米材料诊疗及生物标志物的研究前沿。

泛素化驱动代谢在肿瘤发生及治疗中的作用

泛素化修饰是一种关键的蛋白质翻译后修饰过程，通过在目标蛋白上添加泛素分子来调控其稳定性、活性等。近年来，不少研究发现泛素化修饰在肿瘤代谢中扮演着重要角色。

近日，复旦大学附属华山医院检验医学科关明教授应邀在Seminars in Cancer Biology（IF: 12.1）发表了一篇综述文章，深入探讨了泛素化修饰在癌症代谢中的关键作用，为癌症治疗提供新的思路。

文章指出，泛素化修饰能够精细调控肿瘤细胞的脂质、糖类和氨基酸代谢。例如，在脂质代谢中，泛素化通过调控脂肪酸合成酶（FASN）和乙酰辅酶A羧化酶（ACC）等关键酶的稳定性，影响肿瘤的脂质合成和氧化；在糖代谢中，泛素化通过调控己糖激酶（HK2）和丙酮酸激酶M2（PKM2）等酶的活性，影响肿瘤的糖酵解过程；而在氨基酸代谢中，泛素化通过调控谷氨酰胺酶（GLS）和丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT）等酶，影响核苷酸合成和肿瘤生长。

基于这些发现，研究人员开发了多种针对泛素化驱动代谢酶的小分子抑制剂，并在临床前和临床试验中展现出显著的抗肿瘤效果。例如，ACLY抑制剂SB-204990和FASN抑制剂Orlistat在多种癌症模型中显著抑制了肿瘤生长；GLS抑制剂Telaglenastat在肾细胞癌和头颈癌中也表现出良好的疗效。此外，研究还表明，泛素化修饰与免疫检查点抑制剂的联合应用可能成为一种新的治疗策略，例如USP14和USP7抑制剂能够增强PD-1/PD-L1免疫治疗的效果。

文章指出，尽管泛素化修饰在肿瘤代谢中的作用已被广泛研究，但其动态调控机制和组织特异性仍需进一步探索。未来的研究将聚焦于泛素化修饰在不同肿瘤类型中的异质性，以及其与肿瘤微环境的相互作用。随着质谱技术和生物信息学的进步，研究人员有望更全面地揭示泛素化修饰的调控网络，为癌症治疗提供更精准的靶点。

铂类药物（如顺铂、卡铂和奥沙利铂）是治疗多种癌症的一线化疗药物，但肿瘤细胞对这些药物的耐药性极大地限制了其临床应用。

近日，复旦大学附属华山医院检验医学科关明教授团队的一项研究揭示了长非编码RNA（lncRNA）GDIL在结直肠癌（CRC）和卵巢癌铂类药物耐药中的关键作用，并提出通过靶向GDIL来增强铂类药物疗效的抗癌新策略。该研究发表在Cell Death & Disease（IF: 8.1）。

研究团队通过转录组和代谢组分析，发现lncRNA GDIL在铂类药物耐药的结直肠癌和卵巢癌细胞中显著上调。GDIL的高表达与结直肠癌患者的不良预后和化疗药物的低敏感性相关。进一步的机制研究揭示，GDIL通过抑制GSH降解而非增加GSH合成来提高肿瘤细胞内的GSH水平，从而增强对ROS的清除能力。

研究发现，GDIL通过与核蛋白XRN2结合并将其重新定位到细胞质中，进一步作为支架促进XRN2识别和降解CHAC1 mRNA。CHAC1是一种特异性降解GSH的酶，其表达下调将导致GSH在细胞内积累，从而增强肿瘤细胞对铂类药物的耐药性。通过代谢组学和代谢流分析，研究团队证实GDIL通过抑制GSH降解来促进GSH积累。

基于GDIL在铂类药物耐药中的关键作用，该研究团队开发了针对GDIL的特异性反义寡核苷酸（ASO），并在细胞系和患者来源的异种移植模型中验证其疗效。结果显示，GDIL的抑制显著恢复了耐药细胞对铂类药物的敏感性并延迟了耐药性的出现。

总之，该项研究不仅揭示了lncRNA GDIL在铂类药物耐药中的重要作用，也为开发新的治疗策略提供了潜在的靶点。通过靶向GDIL，可以有效增强铂类药物的疗效，为结直肠癌和卵巢癌患者提供新的治疗选择。

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，其主要死亡原因之一是肿瘤转移，尤其是脑膜转移（LM）。CEACAM6是一种与肿瘤细胞迁移、侵袭和转移相关的细胞膜表面糖蛋白，在NSCLC中上调，被认为是NSCLC的一个潜在生物标志物和治疗靶点。

日前，复旦大学附属华山医院检验医学科关明教授、徐州医科大学药学院高丰雷教授、徐州医科大学附属医院蒋冠教授团队构建了一种集诊断和治疗于一体的Au NPs/DNAzyme/siRNA纳米平台，用于检测脑脊液中的CEACAM6 RNA，并通过基因治疗抑制肿瘤生长，可作为基因治疗NSCLC的潜在手段。该研究发表在Chemical Engineering Journal（IF: 13.3）。

该纳米探针由金纳米粒子（Au NPs）、Mg²⁺特异性DNA酶和FAM标记的底物（可被目标触发释放荧光信号）、二硫键和TAMRA标记的siRNA（可特异性干扰CEACAM6蛋白的表达，抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭）以及DNA-1（特异性结合目标RNA）组成。通过DNA酶的循环反应放大荧光信号，实现原位成像。利用Au NPs增强siRNA的摄取和积累，降低CEACAM6蛋白水平，抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭。

实验结果表明，Au纳米探针对脑脊液样本的检测灵敏度为83.33%，特异性为91.67%，体外实验表明Au纳米探针的检测下限为6.77×10⁻¹²M，此外，在小鼠模型中，Au纳米探针成功实现了原位荧光成像和肿瘤生长抑制。

总之，该研究表明，这种新型的Au纳米探针能够通过酶辅助信号放大检测脑脊液中的CEACAM6 RNA，并通过下调CEACAM6的表达来抑制肿瘤生长，为NSCLC的早期诊断和治疗提供了一种有前景的策略。

固态电子介导的Z-方案异质结构半导体纳米材料BB-A-PNRs是通过在纳米棒表面原位合成金纳米粒子并修饰巯基聚乙二醇而得的纳米材料，其具有独特的电子-空穴分离特性和良好的生物相容性。此外，该材料在肿瘤治疗领域展现出重要作用，尤其是在诱导黑色素瘤细胞程序性死亡方面表现突出。

日前，复旦大学附属华山医院关明教授、徐州医科大学附属医院蒋冠教授、徐州医科大学药学院高丰雷教授团队的一项研究发现了半导体纳米材料BB-A-PNRs在近红外光激发下可缓解肿瘤细胞缺氧、产生活性氧，诱导细胞凋亡与焦亡，激活免疫环境，治疗黑色素瘤并开辟肿瘤治疗新方向。该研究成果发表于Journal of Nanobiotechnology（IF：10.6）。

该研究聚焦于半导体纳米材料BB-A-PNRs在黑色素瘤治疗方面的作用。首先，研究表明在近红外光激发下，BB-A-PNRs能够有效缓解肿瘤细胞缺氧并产生大量活性氧。随后，发现其可诱导肿瘤细胞发生凋亡和焦亡两种程序性死亡途径，同时激活免疫环境实现免疫原性细胞死亡。进一步研究显示，这得益于其特殊的结构与电子转移机制，在催化过程中电子和空穴的高效分离促进了活性物质生成，且在细胞和动物模型中均证实了其显著的肿瘤抑制效果。

总之，该研究重点突出了BB-A-PNRs在黑色素瘤治疗中的重要价值，进一步揭示了其诱导细胞死亡和免疫激活的机制，为肿瘤治疗提供了新的材料和策略方向。

三元异质结构驱动的光诱导电子-空穴分离增强氧化应激的纳米材料AZGH是通过将石墨烯量子点（GQDs）掺杂到Au@ZnO纳米结构并修饰透明质酸（HA）而得的纳米材料，其具有高效的电子-空穴分离能力和良好的生物相容性。此外，该材料在肿瘤治疗领域展现出重要作用，尤其是在三阴性乳腺癌治疗方面效果显著。

日前，复旦大学附属华山医院关明教授，徐州医科大学药学院高丰雷教授，徐州医科大学附属医院张家新教授、刘钊教授团队的一项研究发现了半导体纳米材料AZGH在近红外光驱动下可促进电子-空穴分离、增强氧化应激，诱导细胞凋亡与实现光动力治疗（PDT）和光热治疗（PTT）协同作用治疗三阴性乳腺癌，并为癌症治疗提供新方法。该研究成果发表在Journal of Nanobiotechnology（IF：10.6）。

该研究聚焦于半导体纳米材料AZGH在三阴性乳腺癌治疗方面的作用。首先，研究表明在近红外光激发下，AZGH能够有效促进光诱导电子-空穴分离并产生大量活性氧（ROS）。随后，发现其可通过多种机制诱导肿瘤细胞发生凋亡，同时兼具良好的光热性能实现PTT治疗。进一步研究显示，这得益于其独特的三元异质结构设计，GQDs的掺杂有效抑制了电子-空穴对复合，且在细胞和动物模型中均证实了其显著的肿瘤抑制效果和良好的生物安全性。

总之，该研究重点突出了AZGH在三阴性乳腺癌治疗中的重要价值，进一步揭示了其增强氧化应激和协同治疗的机制，为肿瘤治疗提供了新的材料和策略方向。

原发灶不明的脑膜转移癌（CUP-LM）患者脑脊液肿瘤微环境是一个复杂且亟待研究的领域，对于理解肿瘤生物学及探寻潜在治疗靶点意义重大。

日前，复旦大学附属华山医院关明教授、陈坤教授，海军军医大学生理学教研室高路教授团队的一项研究针对CUP-LM患者脑脊液肿瘤微环境展开深入探究，并剖析了脑脊液肿瘤微环境的细胞特征与相互作用机制。该研究成果发表于Genes & Diseases（IF：6.9）。

该研究着重分析了CUP-LM患者脑脊液细胞的单细胞RNA测序数据。首先，成功识别出包括T细胞、NK细胞、B细胞、树突状细胞等在内的8种主要细胞类型，并发现其中CD8⁺T细胞处于功能失调状态，调节性T细胞（Treg）和LAMP3阳性树突状细胞比例上升，塑造了免疫抑制环境。同时，还检测到CD4Treg与其他细胞亚型间存在广泛且复杂的通讯联系，涵盖抑制性、共刺激性及趋化因子通讯等方面。进一步研究揭示，肿瘤细胞借助共抑制检查点与肿瘤浸润免疫细胞相互作用，加剧了免疫抑制肿瘤微环境。

总之，该研究凸显了CUP-LM患者脑脊液细胞单细胞数据在揭示肿瘤来源方面的潜在价值，深入剖析了脑脊液肿瘤微环境的细胞特征与相互作用机制，为CUP-LM的研究与治疗提供了关键的理论依据和新的探索方向。

脑脊液中的人类附睾蛋白4（HE4）是一种在肿瘤诊断方面具有潜在价值的蛋白，其在多种肿瘤中表现出一定的特征性。

日前，复旦大学附属华山医院关明教授、南京医科大学第一附属医院阮浩宇教授团队探究了脑脊液HE4以及联合癌胚抗原相关细胞黏附分子6（CEACAM6）对肺腺癌脑膜转移（LUAD LM）的诊断意义。该研究成果发表于Frontiers in Immunology（IF：5.7）。

该研究重点围绕脑脊液中HE4及相关标志物在LUAD LM诊断中的作用展开。首先，通过对两个独立队列的研究，检测到LUAD LM患者脑脊液中HE4和CEACAM6水平显著高于无LM的LUAD患者和正常对照，且高于血清中的水平。随后，利用受试者工作特征曲线（ROC）分析发现，CSF HE4对区分LUAD LM与其他组具有较好的诊断性能，而HE4与CEACAM6联合时诊断效能更佳。进一步研究表明，这得益于肿瘤细胞对HE4的分泌作用，且在不同队列及多种分析中均验证了二者对LUAD LM的诊断价值。

总之，该研究着重凸显了脑脊液HE4及CEACAM6在LUAD LM诊断中的关键价值，深入揭示了其作为诊断标志物的潜力，为LUAD LM的临床诊断提供了新的思路和潜在的有效方法。

研究员、二级教授、博士生导师、国家重点研发计划首席科学家，复旦大学附属华山医院检验医学科主任、中心实验室主任。中华医学会检验医学分会副主任委员兼秘书长、上海市预防医学会临床预防检验专业委员会主委、中国抗癌协会肿瘤基因诊断专委会副主委、中国生物物理学会临床分子诊断专委会副主任委员、中国医师协会检验医师分会委员、上海医师协会检验医师分会副会长。

担任Clinica Chimica Acta副总编辑、《中华检验医学杂志》副总编辑、《国际检验医学杂志》副总编辑、《检验医学》副总编辑、《检验医学与临床》副总编辑等。曾获得上海市领军人才、上海市优秀学术带头人、国之名医等荣誉。以第一完成人承担国家重点研发计划1项、国家自然科学基金8项，在Theranostics、ACS Nano、Clinical Cancer Research等国际刊物以第一作者和通讯作者发表SCI文章100多篇，获国家发明专利9项，其中1项专利获得转化为III类医疗器械证，以第一完成人获得上海医学科技奖二等奖1项。