概览：

一线 NAs 抗病毒治疗可将大部分 CHB患者HBV DNA降低至20IU/ml以下。近年来，采用更高灵敏度的PCR技术仍可发现部分患者存在低水平的病毒血症^[1]。LLV现象日益凸显，越来越多的研究发现LLV患者存在短期或者长期的临床危害，并与CHB患者的预后有关，因此，应更加重视LLV患者并积极进行干预及治疗，通过持续定期进行高灵敏度HBV DNA检测，早发现、早治疗，有助于患者从LLV转变为完全病毒学应答，以期降低发生肝硬化、失代偿期肝病、HCC的风险^[2]。

低病毒血症的定义：

精准界定：低病毒血症通常指慢性乙型肝炎患者接受抗病毒治疗一段时间后，血清 HBV DNA持续处于低水平复制状态，一般定义为HBV DNA定量介于20-2000IU/mL 之间。这一界定并非绝对，不同检测试剂灵敏度差异可能影响结果判断，临床医生需结合所采用检测方法的下限进行综合评估。

随着检验技术灵敏度的提高，高精度HBV DNA检测在临床逐渐被广泛使用，其定量下限（Lower Limit of Quantification，LLOQ）可以达到10IU/ml或20IU/ml，有助于早期发现处于LLV的患者^[3] 。

对于正在接受抗病毒治疗的患者，应严格按照指南要求定期复查 HBV DNA并且建议使用灵敏度可达到10-20IU/ml检测手段，一般初始治疗的第1个月，每1-2周复查1次，后续每3个月复查。若连续2-3次检测发现 HBV DNA处于疑似低病毒血症范围，如一位服用恩替卡韦1年的患者，常规3个月复查时，HBV DNA结果在300IU/mL左右徘徊，换用灵敏度达10-20IU/mL的进口试剂复测后，确诊为低病毒血症。

HBV DNA检测灵敏度影响完全病毒学应答及预后：

2019年9月—2022年2月在广州医科大学附属第五医院接受核苷（酸）类似物（NAs）治疗≥48周且经普敏HBV DNA检测（检测下限100IU/mL）结果为低于检测下限的慢性乙型肝炎（CHB）患者，进一步行cobas高敏HBV DNA检测（检测下限10IU/mL,PCR-荧光法，cobas 6800/8800检测系统，罗氏诊断产品有限公司），结果显示有超过50%(图1)的患者没有达到真正意义的CVR，其HBV DNA定量为10-99IU/mL，并且这部分患者炎症损伤水平（尤其ALT水平）、qHBsAg水平、pgRNA阳性率以及HBeAg 阳性率均显著高于CVR（HBV DNA>10IU/mL）组（表2）。因此，cobas高敏HBV DNA定量检测对于发现潜在慢性HBV感染VLVL患者具有重要意义，可作为HBV精准治疗策略的临床参考指标之一。临床医师不应忽视这部分患者，需及时行cobas高敏HBV DNA检测^[4]。

图1普敏HBV DNA阴性患者用cobas高敏HBV DNA检测结果分布

表2　VLVL 组和CVR 组临床特征比较

肝脏炎症与纤维化评估：一旦确诊低病毒血症，全面评估肝脏状况刻不容缓。需进行肝功能全套检查，关注转氨酶（ALT、AST）、胆红素、白蛋白等指标变化，判断肝脏炎症活动程度。同时，借助肝脏瞬时弹性成像、肝纤维化四项等无创检查，或必要时进行肝穿刺活检，了解肝脏纤维化分期。研究表明，约30%的低病毒血症患者存在不同程度的肝纤维化进展，其中5%-10%已处于肝硬化前期，即使肝功能指标看似正常，也不能忽视潜在纤维化风险。

肝癌风险评估：低病毒血症患者仍是肝癌发生的高危人群。应定期检测甲胎蛋白（AFP），每3-6个月一次，结合肝脏超声检查，必要时加做 CT或MRI增强扫描，排查肝癌。临床数据显示，低病毒血症持续2年以上者，相较于病毒持续转阴患者，肝癌发生风险增加2-3倍，特别是年龄超过40岁、男性、有肝癌家族史等高危因素叠加时，风险更高。

1)扩大抗病毒治疗适应症，及时启动抗病毒治疗：我国最新指南^[5]明确建议：对于血清HBV DNA阳性，丙氨酸氨基转移酶(ALT)持续异常>正常值上限(ULN)，且排除其他原因所致者，建议抗病毒治疗；对于血清HBV DNA阳性者，无论ALT水平高低，只要符合下列情况之一，建议抗病毒治疗：(1)有乙型肝炎肝硬化家族史或HCC家族史；(2)年龄>30岁；(3)无创指标或肝组织学检查，提示肝脏存在明显炎症(G≥2)或纤维化(F≥2)；(4)HBV相关肝外表现(如HBV相关性肾小球肾炎等)。

2)监测疗效，及时发现低病毒血症并调整治疗方案：‍我国最新指南^[5]明确建议：CHB患者应用为恩替卡韦(ETV)、富马酸替诺福韦酯(TDF)、为富马酸丙酚替诺福韦(TAF)或艾米替诺福韦(TMF)治疗48周，只要高敏HBV DNA可检出者，排除依从性和检测误差后，可调整NAs治疗。乙型肝炎肝硬化患者应用ETV、TDF或TAF治疗24周，若高敏HBV DNA仍可检出，排除依从性和检测误差后，建议调整NAs治疗。

3)停药或临床治愈的判断依据之一：我国最新指南^[5]明确指出：临床治愈(或功能性治愈)的标准之一是HBV DNA检测不到。

1) 早期评估、定期监测：乙型肝炎LLV可遵循早发现、早干预原则，主要表现在抗病毒治疗前早期充分评估是否存在LLV的危险因素，时刻警惕LLV的发生，对于有潜在风险的患者提前干预，定期监测相关指标，当LLV长时间持续存在时，应分析其原因，并且尽早选择最佳干预措施。

2) 优化治疗策略、精准化治疗：LLV患者应优化治疗方案，施行个体化治疗策略，包括增加药物剂量、换用或加用另一种一线NA、换用或加用聚乙二醇干扰素(PEG-IFNα)等方案。

3) 进一步提高患者依从性：发生LLV后，询问患者抗病毒药物依从性非常重要，对于一部分LLV患者，良好的依从性、正确服药方式及适宜剂量等均会改善CHB患者的治疗效果。

[1]石宇婧,丁银,敖玲,等. 极低病毒血症：抗乙型肝炎病毒治疗过程中需要关注的临床新问题[J]. 中华肝脏病杂志, 2021,29(12):1147-1150.

[2]邓亚,张珊,纪冬. 慢性乙型肝炎低水平病毒血症的研究进展[J]. 传染病信息,2021,34(4):342-346.

[3]韩宁,严丽波,唐红. 慢性乙型肝炎治疗过程中低病毒血症的临床意义和管理策略[J]. 中华肝脏病杂志, 2021,29(12):1139-1143.

[4]邱功钦,谢丹,陈姿任,等. 高敏PCR在HBV极低病毒载量的慢性乙型肝炎患者中检测的临床意义[J]. 临床肝胆病杂志, 2024,40(3):483-488.

[5]中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2022,30(12):1309-1331.