作者：毛敏杰 教授

中山大学肿瘤防治中心 检验科

临床实际应用中患者对肿瘤标志物的认知常有三大困扰，第一，血清肿瘤标志物作为无创性检查是否适合人群肿瘤普查？第二，肿瘤标志物有什么用，应该怎么去用？第三，与液体活检相比，血清肿瘤标志物的效能如何？带着这些问题，我们从以下三个方面进行探讨：

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肿瘤标志物简介与分类

广谱肿瘤标志物是多种体内肿瘤都会引起升高的肿瘤标志物^[1]，包括cfDNA、甲基化、蛋白标志物等与肿瘤相关的七种信号，也被称为“癌筛七子”，其中蛋白标志物，就是传统的血清肿瘤标志物^[2]。根据抗原属性的不同，血清肿瘤标志物一般可以分为胚胎性抗原、糖类抗原、激素类抗原等6个大类。

血清肿瘤标志物分类

2012年，中华医学会提出了肿瘤标志物的临床应用建议^[1]，2018年卫健委也发布了常用肿瘤标志物的临床应用和质量管理要求^[3]。文件同时提到大部分肿瘤标志物在诊断恶性肿瘤时，灵敏度、特异性不够高，只能用于肿瘤的辅助诊断，并指出，不提倡对无症状人群的普查，但可以用于高危人群的筛查。原因在于，灵敏度与特异度作为评价一个诊断试验（或预测模型）诊断能力优劣的两个基本指标，只与该试验的效能有关，而在临床应用过程中，或者对于体检者本身而言，真正关注的是阳性预测值。

血清肿瘤标志物诊断效能

我们把同一个诊断试验的灵敏度和特异性均设为99%，放在两类人群中，一个是在全人群的普查中，但肿瘤发病率较低，阳性预测值也会很低，会造成阳性者严重的心理负担，而在如高龄、有家族史、不良生活史等高危人群中，肿瘤发病率相对较高，此时阳性预测值会升高，从而对阳性者进一步检查，因此无论从卫生经济学角度，还是体检者本身而言，肿瘤标志物都是更适合高危人群的筛查方法。

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肿瘤标志物应用原则

由于是广谱肿瘤标志物，一种肿瘤可以分泌多种肿瘤标志物，一种肿瘤标志物也可以存在多种肿瘤当中，也就是我们所说的“一标多瘤，一瘤多标”，因此合理选择几项灵敏度高、特异性互补的血清肿瘤标志物进行联合检测很有必要^[4]。肿瘤标志物的联检不仅能提高肿瘤诊断的效能，同时还能够为组织类型的鉴别提供科学的依据，如肺癌标志物中胃泌素释放肽前体（ProGRP）和神经元特异性烯醇化酶（NSE）是小细胞肺癌（SCLC）首选的标志物^[5-7]，而癌胚抗原（CEA）、鳞癌抗原（SCC）和细胞角蛋白19片段（CYFRA 21-1）是非小细胞肺癌（NSCLC）常用的标志物^[6-8]。

血清肿瘤标志物联合检测提高肺癌及其不同病理类型的诊断效能

临床案例1：男性患者，52岁，因“咳嗽2月余”至当地医院行CT检查:两肺多发结节，最大者位于右下肺(2.6*4cm), 后至我院就诊2022-12-30 行 PET/CT 全身显像:双肺多发病灶代谢活跃，考虑恶性病变。

因患者存在EGFR突变，故采用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（阿法替尼）一线标准治疗方案，肿瘤明显缩小。26个月后，ProGRP,NSE明显升高，CEA正常，CT提示病灶较前增大，临床考虑为组织转化。由此可以看出，肿瘤标志物的联检也可以作为组织筛查、组织活检前哨参考的一个依据。

肿瘤标志物第二个应用场景是肿瘤标志物浓度的变化与疗效密切相关。常有3种类型: 第一个肿瘤标志物浓度下降到参考范围，或者是下降95%以上，提示肿瘤治疗有效。第二个是肿瘤标志物下降，但持续在参考范围以上，提示肿瘤有残留或者转移。第三个是肿瘤标志物浓度下降到参考范围以下，但是在随后监测过程中又重新升高，提示肿瘤有复发和转移的风险。

临床案例2：女性患者，47岁，确诊为SCLC，首次ProGRP结果是3145 pg/mL, 采用放疗联合化疗治疗，同时动态监测ProGRP，在21个月时ProGRP有一个明显的抬升，患者做CT时发现有转移，经过治疗之后，下降到正常的参考范围内，到51个月时，ProGRP开始升高，经PET-CT确诊为小细胞肺癌转移的卵巢癌，到57个月时，患者经过手术治疗后，ProGRP水平降回到正常范围内，后期没有复发。

在恶性肿瘤治疗结束后，一般建议治疗后第6周作第1次检测，头3年内每3个月检测1次，3～5年每半年1次，5～7年每年1次^[1]。对于患者个体而言，应建立自身的基线参考值，也就是说基线值比参考范围临床意义更大。而且结果解读时应充分考虑肿瘤标志物的半衰期因素，并结合患者临床其他指标一并分析。大部分肿瘤标志物的半衰期在一个星期以内，4～6个半衰期就是一个月到一个半月。因此对于体检略微升高的这部分患者，一般建议一个月后进行复查^[1]。

主要肿瘤标志物半衰期及参考区间

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肿瘤标志物应用价值

2020年发表在《SCIENCE》上的全球首个前瞻性早癌筛查DETECT-A研究，招募了10,006名年龄在65-75岁之间的健康女性，在排除了癌症史干扰后，所有入组者进行了两次血液检查，检查内容包含16个常见突变基因及9个血清肿瘤标志物。在为期12个月的研究中，研究团队总共诊断出了96例癌症，其中有26例是通过血液标志物检测出来的。26例癌症涵盖了10种不同的癌症类型，这其中，14例由突变检测贡献，11例由蛋白检测贡献，还有1例同时检出突变异常和蛋白异常^[9]。在基因突变发现的患者中，确诊时的分期分布：I/II/III/IV期为1/1/7/6个，在肿标发现的患者中，确诊时的分期分布：I/II/III/IV期为4/2/1/3个，可见多癌种肿标血液检测是标准筛查的有效补充手段^[9]。

DETECT-A研究结果

2022年，基于中国人群多癌种、多基因、前瞻性的PROMISE研究，评估了包括外周血细胞游离DNA（cell-free DNA，cfDNA）甲基化、循环肿瘤DNA（ctDNA）突变和蛋白质肿瘤标志物在内的多组学，在检测中国9种高发或高致死性癌种中的表现，检测了49万个甲基化位点、168个基因Panel和16个血清肿瘤蛋白标志物，研究结果显示，基因突变用于癌症早筛，I期敏感性只有28.6%，II期也只有33.3%，但肿瘤标志物的表现略好，I期敏感性32.1%，II期敏感性38.6%；cfDNA甲基化的表现让人惊喜，I期敏感性66.7%，II期敏感性73.7%^[10]。可以看出，肿瘤标志物在肿瘤筛查中发挥着重要的作用。

PROMISE研究结果

总结

▶对于血清肿瘤标志物，不提倡对无症状人群普查，但可用于高危人群的筛查；合理选择2～3项灵敏度、特异性能互补的肿瘤标志物组合进行检测。

▶肿瘤标志物的浓度变化与肿瘤的治疗疗效、预后密切相关，应动态记录患者肿瘤标志物水平的变化趋势判断治疗疗效与监测复发。

▶对于患者个体来说，基线值比参考范围价值更高，应建立自身的基线参考值作为基础水平，且监测过程中，治疗后肿瘤标志物首次检测与复查间隔时间应根据不同肿瘤标志物的半衰期。

参考文献

[1] 中华医学会检验分会,卫生部临床检验中心,中华检验医学杂志编辑委员会. 肿瘤标志物的临床应用建议[J]. 中华检验医学杂志,2012,35(2):103-116.

[2] 吴健民. 对肿瘤标志物的再认识[J]. 中华检验医学杂志,2005,28(1):11-13.

[3] 常用血清肿瘤标志物检测的临床应用和质量管理(发布稿):WS_T 459-2018[S]. 2018.

[4] 汪菲,等. 液体活检在癌症筛查中的现状及展望[J]. 中华健康管理学杂志,2022,16(6):411-423.

[5] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会(CSCO) 非小细胞肺癌诊疗指南2022[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2022.

[6] 国家卫生健康委办公厅. 原发性肺癌诊疗指南(2022年版)[J]. 协和医学杂志,2022,13(4):549-570.

[7] 中华医学会肿瘤学分会,中华医学会杂志社. 中华医学会肺癌临床诊疗指南(2022版)[J]. 中华肿瘤杂志,2022,44(6):457-490.

[8] 中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会. 中国人群肺癌血清标志物临床应用及参考区间建立规范化流程专家共识[J]. 中国肿瘤临床,2021,48(22):1135-1140.

[9] Lennon AM, et al. Feasibility of blood testing combined with PET-CT to screen for cancer and guide intervention. Science. 2020 Jul 3;369(6499):eabb9601.

[10] Gao, Q., et al. 909P A multi-cancer early detection model based on liquid biopsy of multi-omics biomarkers: A proof of concept study (PROMISE study). Annals of Oncology.