《艾滋病合并隐球菌病诊疗专家共识（2024 年更新版）》在2020年版《艾滋病合并隐球菌病临床诊疗的专家共识》基础上，结合国内外研究进展及我国临床实践，就艾滋病合并隐球菌病的概况、临床特征、诊断与鉴别诊断、抗隐球菌治疗与抗反转录病毒治疗等内容进行详细阐述，旨在为该疾病临床诊疗提供参考。

本期推送的内容为艾滋病合并隐球菌病的概况、临床表现、辅助检查及诊断与鉴别诊断等方面。

概况

临床表现

隐球菌病可发生于艾滋病患者的各个器官及系统，因累及部位和严重程度不同而呈现不同临床表现，同时累及多个部位的播散性隐球菌病在该人群也较为常见。

2.1　隐球菌抗原血症

隐球菌抗原血症是指血液中可检测出隐球菌抗原（cryptococcal antigen，CrAg），而患者缺乏特定靶器官受累及的临床症状、体征和证据的一种感染状态，常见于CD4 细胞<100 个/μL 的艾滋病患者。隐球菌抗原血症可视为隐球菌感染的早期阶段，若不进行及时有效干预，相当比例的隐球菌抗原血症患者可发展为CM等显性隐球菌病，甚至导致死亡。合并隐球菌抗原血症的艾滋病患者病死率显著高于未合并隐球菌抗原血症的艾滋病患者，即使在有效cART的情况下亦是如此。

2.2　隐球菌性脑膜炎　

隐球菌性脑膜炎是中枢神经系统隐球菌病最常见的一种表现形式，头痛、发热、恶心呕吐是艾滋病合并CM患者最常见的三种临床表现，其次为颅神经病变、意识改变、嗜睡、记忆力减退等。临床上通常呈亚急性起病。颅神经病变多由颅内压增高引起，在早期表现为一过性视物模糊、黑矇、视力下降、外展神经麻痹、复视障碍及搏动性耳鸣等，晚期可进展为失明或听力丧失。艾滋病合并CM患者脑膜刺激征发生率并不高，一旦发生则提示预后不良。

2.3　其他部位隐球菌病　

与非艾滋病患者相比，艾滋病合并肺隐球菌病时症状较明显、病变广泛、进展迅速且易并发急性呼吸窘迫综合征（Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS），常见临床表现包括咳嗽、咯痰、呼吸困难、胸痛、发热和体重下降等。影像学检查主要表现为弥漫性或播散性肺炎样浸润、实变和团块样病变，易形成空洞和晕征。艾滋病患者合并皮肤隐球菌病时常表现为溃疡、大片红斑、痤疮或紫红色结节，可伴有病变周边水肿及疼痛，通常为单个病变，也可由多个病变融合成大片，头面部、四肢比躯干更常见。此外，淋巴结、眼部、生殖器官、泌尿道、甲状腺、肾上腺、头颈部、乳房、骨骼和关节、肌肉、肝脏等部位也可发生隐球菌病，但临床表现均缺乏特异性。对于免疫力极度低下的晚期艾滋病患者，肺、皮肤等部位隐球菌病往往不是隐球菌原发感染所致，而是播散性隐球菌感染的局部表现。

辅助检查

艾滋病合并CM患者脑脊液压力常明显升高，大多数>250 mmH2O（1 mmH2O=0.01 kPa）。脑脊液多呈非化脓性改变，外观澄清或稍浑浊；90%以上患者脑脊液细胞数轻至中度增多，一般为（4~400）×106/L之间，以单核细胞为主，但在疾病早期也可以多核细胞为主。蛋白水平多呈轻至中度升高，葡萄糖和氯化物水平降低。少数艾滋病合并CM患者脑脊液表现可正常或仅轻度异常，存在细菌或结核杆菌混合感染时可出现细胞计数和蛋白水平显著增加。

3.2　病原学检查　

3.2.1　直接镜检　

利用分泌物、脑脊液、支气管灌洗液等标本进行墨汁染色后直接镜检是检测隐球菌的常用方法，方便快捷。在艾滋病患者的临床标本中，墨汁染色的敏感度可达80％，离心后再行墨汁染色可进一步提高检出率。

3.2.2　隐球菌培养　

隐球菌病病原学诊断的金标准，具有较高敏感性，但耗时较长，检测样本包括脑脊液、血液、支气管灌洗液和痰液等。培养时，隐球菌在室温或37 ℃下3~4天开始生长，但经抗真菌治疗者，隐球菌开始生长时间可晚至3周。在艾滋病合并CM患者中，脑脊液和血液隐球菌培养阳性率分别为90%和70%。

3.2.3CrAg 检测　

通过检测隐球菌荚膜多糖抗原诊断隐球菌感染的方法，检测样本包括血液、脑脊液和尿液等。常见CrAg检测方法有乳胶凝集试验（LA）、酶联免疫分析法（EIA）和侧流免疫层析法（LFA）等，其中LFA在临床上应用最为广泛，已被2022年WHO隐球菌诊疗指南推荐作为首选CrAg检测方法。

CrAg 检测用于诊断隐球菌感染也有一定局限性：①抗原浓度过高引起的“后带现象（postzone effect）”以及抗原浓度过低引起的“前带现象（prozone effect）”，均会导致假阴性结果；②类风湿因子阳性、HIV感染、恶性肿瘤等宿主基础疾病，接受羟乙基淀粉治疗等均可导致假阳性结果；③目前仅能进行定性和半定量检测；④无法区分隐球菌种类和鉴定隐球菌基因型；⑤CrAg滴度变化及转阴不宜单独作为疗效监测和停药判断指标，是否停药应以微生物学检查和临床改善情况为准；

3.2.4　组织病理学检查　

检测病变组织中隐球菌成分的金标准，敏感度高于墨汁染色，检测样本包括肺组织、淋巴结、皮肤、脑组织及消化道组织等，六胺银（GMS）、过碘酸-无色品红（PAS）、阿尔辛蓝（AB）及苏木素伊红（HE）是常用的染色方法。

3.2.5　分子生物学检测　

以聚合酶链反应（PCR）为基础的多重PCR、实时荧光定量PCR（RT-PCR）和巢式PCR 等分子生物学检测技术用于检测隐球菌感染，具有高效、快速和准确的特点。一项在乌干达进行的小样本研究显示，多重PCR技术用于检测隐球菌感染具有100%的敏感性和特异性，还在区分复发与矛盾型免疫重建炎性综合征（immune reconstruction inflammatory syndrome，IRIS）方面具有特殊价值。此外，RT-PCR 方法的检测灵敏度为96.4%，特异性为100%，且可明确区分新型隐球菌和格特隐球菌感染。巢式PCR技术同样在隐球菌检测和菌种鉴定方面表现出较高的准确性，其检测敏感性在89%~100%之间，特异性为100%。

3.2.6　宏基因测序　

研究显示，二代宏基因组测序（mNGS）诊断HIV阴性人群脑脊液中隐球菌感染的敏感性为93.5%，特异性为96%，阳性预测值为87.8%，阴性预测值为98%。在艾滋病患者中，mNGS诊断隐球菌感染的灵敏度为44.3%，特异度为99.8%，其中肺泡灌洗液灵敏度高于脑脊液（87.5% vs. 33.3%）。该方法检测成本高，易受外源微生物污染的干扰，提取隐球菌等厚壁真菌核酸效率低，检测结果需结合临床表现及其他辅助检查结果进行综合分析。

3.3　影像学检查　

艾滋病患者合并中枢神经系统隐球菌病或肺隐球菌病时，头颅和肺部影像学改变多种多样，缺乏特异性，且常因其他病原体感染而呈现重叠影像学表现，因而对疾病诊断意义有限，需结合患者具体情况综合分析。中枢神经系统隐球菌病的影像学表现可分为脑实质改变（如假性囊肿、结节或肿块、弥漫性脑水肿等），脑膜改变（脑膜强化、脑室扩张）及混合型改变。近半数患者头颅CT无异常发现，而头颅MRI可提高对CM 病灶的早期发现。肺隐球菌病患者胸部X线及CT检查表现呈多样性，既可表现为肺实质改变，也可表现为肺间质改变，也可同时出现肺实质与肺间质改变，轻者仅表现为双肺下部纹理增加，一般不出现纤维变和钙化，肺门淋巴结肿大和肺萎陷少见。

诊断与鉴别诊断

诊断依据：①血清CrAg检测结果呈阳性；②缺乏诊断中枢神经系统、肺、皮肤等靶器官隐球菌病的构成要件。隐球菌抗原血症需与隐球菌病患者血液中检出隐球菌抗原的情况相鉴别，后者属于在疾病过程中伴随出现的抗原血症，患者具有明确的靶器官病灶、临床表现和实验室检测值异常，不属于隐球菌抗原血症定义的范畴。

4.2　隐球菌性脑膜炎　

艾滋病患者出现头痛、发热、恶心呕吐、意识改变、嗜睡、记忆力减退等临床表现时，应考虑合并CM可能。脑脊液检查结果呈非化脓性脑膜炎改变，加上病原学检查出现以下阳性结果之一者，即可诊断。①脑脊液墨汁染色镜检发现隐球菌；②脑脊液隐球菌培养阳性；③脑脊液隐球菌荚膜抗原阳性；④脑脊液隐球菌核酸检查阳性；⑤脑脊液mNGS检测发现隐球菌感染证据。依据临床表现、颅内压高低、是否存在意识障碍等，可将艾滋病患者合并的CM分为轻型、中型和重型。

本病需与以下疾病相鉴别：

1）结核性脑膜炎：艾滋病患者易合并结核性脑膜炎，患者临床表现与CM相近，容易混淆。与合并CM的患者相比，合并结核性脑膜炎的患者低热、盗汗、体重减轻等结核中毒症状较为明显，出现持续性高热、难治性高颅压和剧烈头疼的可能性较低。鉴别诊断有赖于病原学检查。

2）神经梅毒：艾滋病合并神经梅毒患者多出现脑脊液白细胞计数和/或蛋白量异常，通常脑脊液白细胞计数>20×106/L、CSF蛋白量>0.5 g/L，需与CM相鉴别。脑脊液梅毒实验阳性是诊断神经梅毒的关键病原学依据。

3）病毒性脑炎：艾滋病患者易发生单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、乳头多瘤空泡病毒感染而发生病毒性脑炎，患者多有呼吸道或胃肠道感染史，一般以神志、意识改变为主，少有严重高颅压出现，可伴有脑电图异常，与CM临床表现有较大差异。鉴别诊断依赖于病原学检查。

4.3　其他部位隐球菌病　

对于免疫功能严重受损的艾滋病患者而言，肺、皮肤、淋巴结等部位隐球菌病往往不是隐球菌原发感染所致，而是播散性隐球菌病的局部表现。艾滋病患者单独合并肺隐球菌病的概率低于单独合并CM，两者混合存在的可能性更高。如果合并CM的艾滋病患者胸部影像学检查发现结节，应高度怀疑合并肺隐球菌病。诊断依据包括：①咳嗽、咯痰、胸痛，甚至胸膜炎表现；②痰或支气管灌洗液涂片及培养找到隐球菌；③影像学检查发现肺间质浸润、弥漫性浸润、粟粒样病灶或肺部孤立的结节状阴影，偶有空洞形成。肺隐球菌病应与肺结核、马尔尼菲篮状菌肺炎、肺曲霉菌病和肺部肿瘤等相鉴别。

艾滋病患者出现皮肤隐球菌病往往预示着全身播散性隐球菌病的发生，诊断依据包括：①皮肤出现丘疹、斑丘疹、紫泡、脓疱、紫色结节、脓肿、溃疡等皮损；②血清CrAg检测阳性，皮损分泌物培养出隐球菌，或皮肤组织活检发现隐球菌。皮肤隐球菌病等应与马尔尼菲篮状菌病、传染性软疣等相鉴别。

如果患者两个或两个以上器官发生明确诊断的隐球菌病，则该患者可诊断为播散性隐球菌病。