目前的肿瘤免疫治疗聚焦于重建T细胞和NK细胞的功能，但只对一小部分患者有效，亟需发展新的免疫治疗策略。B细胞作为抗体应答的效应细胞，通过生发中心（Germinal center，GC）或滤泡外（Extra-follicular，EF）途径分化为浆细胞。B细胞也是肿瘤浸润淋巴细胞的一个重要组分，但B细胞发挥抗肿瘤或促肿瘤作用仍存在广泛争议。近年来泛癌尺度的肿瘤微环境（Tumor microenvironment, TME）中免疫细胞的相关研究, 为系统性探究B细胞异质性及功能提供了新的思路。

在这项研究中，研究者通过整合自测数据（69.24%）和公共数据共20个癌种、269例患者共计477例样本的B细胞单细胞转录组，利用聚类分析发现B细胞可分为15大群，包括IFIT3+炎性B细胞、DUSP4+非典型记忆（Atypical memory, AtM）B细胞、生发中心（GC）B细胞和浆细胞等。对浆细胞进一步聚类可分为10个不同的亚群。重要的是，肿瘤浸润浆细胞的分化可分为GC和EF应答两种不同途径，并且具有明显的癌种偏好性。例如，肝癌主要由EF应答驱动，而肠癌则主要由GC应答驱动。研究者还深入比较了这两种来源的浆细胞在转录组、BCR免疫组库和表观遗传调控等方面的差异；通过运用不同的单细胞轨迹算法、流式细胞术和多重免疫荧光标记等技术，分别表征了EF来源浆细胞的早期应答特征和GC来源浆细胞的晚期应答特征。

研究者进一步聚焦研究了EF来源浆细胞的前体细胞——DUSP4+AtM B细胞，描绘了其在肿瘤中特殊的表型、功能、空间定位和调控机制。研究发现，AtM B细胞表现为耗竭和旁观活化的表型，分泌识别自身抗原的抗体，并且其分化途径独立于GC。研究还揭示了AtM B细胞定位于不成熟TLSs的中心位置，而在成熟TLSs中则定位于外周。进一步发现，PD1HiCD4+ 外周辅助T细胞（Tph）细胞与AtM B细胞在空间上存在共定位，并通过IL21-IL21R轴诱导AtM B细胞的分化。

最后，研究者通过单细胞代谢通路分析、非靶向质谱和体外诱导分化等技术，发现谷氨酰胺衍生的代谢物α-酮戊二酸会增加B细胞的H3K27三甲基化，激活哺乳动物雷帕霉素靶复合物1（mTORC1）信号传导，继而促进AtM B细胞相关转录因子Tbet和BATF的表达，诱导AtM B细胞的分化。研究者还发现，AtM B 细胞获得了抑制T细胞的免疫调节功能，促进了免疫抑制TME的形成，并且在多个癌种中AtM B 细胞与不良预后和免疫治疗抵抗相关。

综上，这项工作创新性地描绘了多癌种B细胞的转录组、BCR免疫组库和表观组的单细胞多组学图谱，揭示了肿瘤浸润B细胞存在抗肿瘤与促肿瘤2种截然不同的应答模式，并深入分析了肿瘤浸润AtM B细胞的分子特征、分化路径、空间定位、癌种特异性及临床相关性，提出靶向抑制滤泡外B细胞应答、促进抗肿瘤免疫的免疫治疗新方向。