作者：郭霜　刘红莉　李娅

[西安市人民医院（西安市第四医院），陕西 西安 710000]

引用本文：郭霜，刘红莉，李娅. EB病毒相关胃癌迁移、侵袭相关miRNA和lncRNA研究进展[J]. 检验医学，2023，38（10）：987-996.

摘要

胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤，死亡率居肿瘤相关死亡的第3位。EB病毒（EBV）感染在人群中非常普遍，与各种人类肿瘤有关，如鼻咽癌、胃癌和淋巴瘤，其中EB病毒相关胃癌（EBVaGC）约占所有胃癌的1.3%～30.9%。在EBV相关肿瘤中，许多非编码RNA（ncRNA）参与了肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭等过程的调控，ncRNA与潜在靶基因的相互作用逐渐成为研究热点。文章综述了与胃癌迁移、侵袭相关的ncRNA的研究进展，以期为后续胃癌的研究提供参考。

关键词

非编码RNA；迁移；侵袭；EB病毒；胃癌

胃癌是消化系统常见的恶性肿瘤，据估计，全球每年新增病例超过100万。由于胃癌早期无症状，患者被确诊时常处于晚期。侵袭和转移是影响胃癌患者生存率的主要因素。以往主要依据组织学形态和细胞生物学特性进行胃癌病理分型。2014年，美国癌症基因组图谱研究计划（the Cancer Genome Atlas，TCGA）提出了新的胃癌分子分型，将胃癌肿瘤类型分为 EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）阳性、微卫星不稳定型、基因组稳定型和染色体不稳定型。EBV感染是胃癌的主要病因之一，EB病毒相关胃癌（Epstein-Barr virus-associated gastric cancer，EBVaGC）约占所有胃癌的1.3%～30.9%。EBV主要以潜伏复制和溶出复制2种形式感染细胞。初次感染通过口腔途径形成终生携带病毒的状态称为潜伏感染。这种潜伏期的建立对于维持病毒在受感染细胞中的终身持久性至关重要，而病毒维持持久性感染与EBV核抗原、潜伏膜蛋白、BamHⅠ A右向开放阅读框（BamHⅠ A rightward open-reading frame，BARF）和病毒编码的多种非编码RNA（non-coding RNA，ncRNA）有关。ncRNA可调节基因表达，是一种重要的表观遗传调控机制。微小RNA（microRNA，miRNA）是由19～25个核苷酸组成的小RNA，可直接与mRNA的3'-非翻译区（untranslated region，UTR）结合，抑制其翻译。EBV编码的miRNA通过表观遗传调节细胞周期进展、迁移、凋亡分子的表达，促进病毒复制和EBV相关肿瘤的发生、发展。长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）是指长度超过200个核苷酸且不具有蛋白质编码能力的RNA，在一系列生物过程中具有重要功能。lncRNA可调节多种基因的表达，介导多种细胞通路，影响细胞稳态，影响肿瘤的发生、发展。一些宿主lncRNA对EBV感染具有调节作用，EBV编码的lncRNA也在肿瘤的发展中发挥调节作用。

EBV ncRNA可以通过抑制病毒基因和宿主细胞基因的表达抑制免疫细胞的活化和细胞毒性，进而抑制病毒抗原的表达和提呈，实现长期潜伏、免疫逃逸，促进宿主细胞永生和肿瘤发展。本文重点阐述与迁移、侵袭表型相关的EBV和宿主编码的miRNA、lncRNA，以及其他EBV编码的ncRNA，如环状RNA（circular RNA，circRNA）、EB病毒编码的小RNA（Epstein-Barr virus-encoded RNA，EBER）在EBVaGC中的表达、功能和相互作用。

1　EBV相关的miRNA

EBV是第一个被发现自身编码miRNA的病毒。在EBV基因组的2个区域：BamHⅠ片段H右向开放阅读框（BamHⅠ fragment H rightward open-reading frame，BHRF）区域和BamHⅠA右向转录本（BamHⅠ A region rightward transcript，BART）区域中鉴定出25个EBVmiRNA前体（图1）。其中22个EBV miRNA前体位于miR-BART内含子区域的2个集群中，其余3个miRNA前体出现在BHRF位点，这些前体能够产生4种成熟的病毒miRNA。尽管已有研究证明BHRF1 miRNA可抑制受感染B细胞的凋亡，但目前尚未见文献报道BHRF1 miRNA在胃癌中的表达。因此，对于EBV自身编码的miRNA，目前主要研究其在EBVaGC中的表达和相关功能表型。

1.1　EBV编码的miRNA

EBV编码的miRNA通过表观遗传调控细胞迁移、侵袭、上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）、凋亡等功能，在支持病毒复制和EBVaGC的发生、发展中具有重要作用。miR-BART8-3p通过直接结合E3泛素蛋白连接酶——环脂蛋白38（ring finger protein 38，RNF38），并激活核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）和细胞外调节蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinase，ERK1/2信号通路来促进肿瘤细胞的迁移、侵袭。miR-BART10-3p直接靶向肿瘤抑制因子——dickkopf Wnt信号通路抑制因子（dickkopf WNT signaling pathway inhibitor 1，DKK1）的3'-UTR，并下调其表达，从而促进EBVaGC细胞的增殖和迁移。有研究发现，miR-BART10-3p和miR-BART22通过靶向APC和DKK1激活Wnt信号通路，而APC和DKK1在促进EBVaGC转移中发挥重要作用。miR-BART4-5p能直接结合磷酸酶和张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN），并促进细胞侵袭和迁移。此外，miR-BART1的2个分支（-3p和-5p）在体外均能与PTEN直接结合，并激活磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称Akt）、Akt/局部黏着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）/p130和Shc/丝裂原活化蛋（mitogen activated protein kinase，MAPK）通路，从而诱导miR-BART-4-5p在肿瘤转移中的附加效应。高表达的miR-BART17-5p和miR-BART22抑制了肿瘤抑制因子kruppel样因子2（kruppel-like factor 2，KLF2）的表达，该过程能增加细胞的运动和非贴壁性生长，促进EBVaGC的转移。miR-BART2-5p和miR-BART11-5p通过靶向结合和抑制RB和p21的表达促进EBVaGC细胞增殖、迁移，抑制凋亡。miR-BART11还会加速肿瘤的侵袭和转移，影响患者的生存和预后。miR-BART3-3p直接靶向抑制肿瘤抑制基因，导致p53的下游靶点p21下调；另外，miR-BART3-3p通过改变衰老相关分泌表型因子（senescence associated secretory phenotype，SASP）和肿瘤中自然杀伤细胞、巨噬细胞的浸润，抑制裸鼠胃癌细胞的衰老。miR-BART3-5p靶向抑制肿瘤因子DICE1促进癌细胞的生长和转移。miRBART5-5p直接靶向活化信号转导和转录激活因子3蛋白抑制剂（protein inhibitor of activated signal transducer and activator of transcription 3，PIAS3），并通过miR-BART5/PIAS3/pSTAT3/程序性死亡受体-配体1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）轴促进PD-L1的表达，增强肿瘤细胞抗凋亡、增殖、侵袭、迁移和免疫逃逸，使胃癌患者临床预后恶化，因此mi-RBART5-5p可能适用于PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的治疗。

1.1.1　miR-BART参与EMT过程

SAITOH等发现，部分EBV调控宿主恶性表型进展是通过参与EMT过程发挥作用的，揭示了EMT不仅是肿瘤侵袭、转移发生的第一步，还是侵袭性和转移性癌细胞扩散的根源。上皮型钙黏蛋白（epithelial cadherin，E-Cad）是细胞间黏附的关键蛋白。受突变和表观遗传因素（如启动子区域高甲基化）的影响，E-Cad在大多数肿瘤中表达下调，形成了建立和维持细胞与细胞之间相互作用的结构。miRNA和lncRNA等非编码转录物是肿瘤发生中控制基因表达、表观遗传的关键成分，能通过直接结合靶基因或受多种基因转录调控因素的影响，参与E-Cad功能的调节，不仅影响着肿瘤细胞的增殖和转移，还影响着EMT。

在EBV相关上皮肿瘤中，EBV编码的miR-BART9-5p和miR-BART9-3p会通过2条途径参与EMT：1）miR-BART9与宿主hsa-miR-200a和hsa-miR-141的种子序列高度同源，且hsa-miR-200a和hsa-miR-141已被证实能够抑制EBVaGC的EMT表型，因此有学者推测miR-BART9可能与宿主hsa-miR-200a和hsa-miR-141竞争结合靶标位点，从而促进肿瘤进展；2）miR-BART9-5p和miR-BART9-3p都能直接与编码E-Cad的基因CDH1的3'-UTR结合，并下调其转录，且可能会沿着miR-200/E盒结合锌指蛋白（zinc finger E-box-binding homeobox protein 1，ZEB1）/E-Cad轴引起反馈调控，进而下调宿主hsa-miR-200a的表达，影响EBVaGC细胞的增殖和侵袭能力。miR-BART10-3p可以通过靶向BTRC抑制β-catenin和Snail的泛素化，从而调控许多EMT分子，如下调E-Cad、ZO-1和Claudin-1，上调ZEB1和神经型钙黏蛋白（neural cadherin，N-Cad）。miR-BART1-5p通过调控E-Cad、β-catenin和PTEN促进肿瘤细胞EMT过程。有研究发现，miR-BART7能促进EMT关键分子Snail和β-catenin的高表达。SONG等发现，miR-BART11能下调Foxp1转录因子，通过直接影响胃肿瘤细胞或间接影响肿瘤微环境促进EMT。

1.1.2　miRNA-BART参与细胞凋亡过程

有研究发现，miR-BART15在EBVaGC中高表达，且miR-BART15能通过抑制凋亡抑制蛋白BRUCE的翻译，并靶向抑制抗凋亡基因TAX1BP、NLRP3的表达，诱导凋亡。miR-BART1-3p能通过与失能同源物2（disabled homolog 2，DAB2）靶向结合，抑制胃癌细胞凋亡，促进细胞迁移。DAB2在多种癌症类型中被认为是一种肿瘤抑制因子。从机制上来说，miR-BART1-3p/DAB2轴可能是通过调控DAB2的各种信号通路促进胃癌细胞周期进程、迁移和凋亡。miR-BART5-3p在鼻咽癌和胃癌中上调，并促进癌细胞的生长，其可直接与p53编码基因的3'-UTR结合，下调细胞周期依赖激酶抑制因子1A（cyclin-dependent kinase inhibitor 1A，CDKN1A）、BAX和FAS的表达，加速细胞周期进程，抑制细胞凋亡。也有学者观察到miR-BART5-5p可促进p53的降解。此外，miR-BART5-5p在EBV感染的胃上皮细胞中过表达，并靶向p53上调凋亡调控因子（p53 up-regulated modulator of apoptosis，PUMA），使其表达下调，该过程可抑制细胞凋亡，有助于细胞存活。miR-BART4-5p在EBVaGC中能抑制BCL2家族成员促凋亡蛋白BH3相互作用结构域死亡激动剂（BH3-interacting domain death agonist，Bid）的表达。miR-BART20-5p通过靶向BAD促进细胞增殖，抑制凋亡。EBV miR-BART6-3p可通过lncRNA LOC553103/STMN1信号轴阻断细胞周期G0/G1的进程，抑制肿瘤细胞增殖，促进凋亡。EBV miR-BART6-3p和miR-BART15是为数不多的2个能诱导癌细胞凋亡的病毒miRNA。有研究指出，miR-BART6-3p可靶向细胞基因并发挥其“抗癌”活性，可能主要是有助于病毒逃避宿主免疫系统监视，使其实现长期潜伏感染。从这个意义上讲，EBV编码的基因不仅具有癌基因功能，还具有抑癌基因功能。

1.2　宿主编码的miRNA

EBV感染可以调控宿主编码的miRNA。MARQUITZ等发现，在EBVaGC中宿主编码的miR-34a低表达，该miRNA的表达降低是受到病毒蛋白EBNA1的抑制。所有EBV感染细胞都表达EBNA1，其是建立和维持EBV潜伏感染的必要基因。有研究发现，miR-34a表达降低会促使NADPH氧化酶2表达上调，在提高活性氧表达的同时，增强细胞的活力。TREECE等研究了EBV阳性和EBV阴性肿瘤中miRNA的表达，结果显示，EBVaGC患者hsa-miR-21、hsa-miR-155和miR-196b表达与EBV阴性肿瘤患者相比差异有统计学意义（P<0.001 25），他们使用NormFinder算法将这3种宿主miRNA确定为“归一化因子”，表明这3种宿主miRNA与EBVaGC的疾病状态有关；他们还发现，与未感染EBV的胃癌患者相比，EBVaGC患者癌组织和血浆hsa-miR-21表达均上调，hsa-miR-155和miR-196b在癌组织中表达上调，血浆中表达下调，这可能提示用某些血浆miRNA来判断肿瘤来源是不准确的。有研究者探索了miR-196b的功能，发现其能下调促凋亡基因FAS的表达，抑制凋亡，增强肿瘤细胞的转移能力，FAS的过表达能够逆转miR-196b介导的表型。miR-21和hsa-miR-155均与细胞凋亡有关，其中miR-21可与FasL（外源性凋亡通路的成员）的3'-UTR结合，抑制凋亡。miR-155在转录上调控Fas相关死亡域蛋白（Fas-associating protein with death domain，FADD）和半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶3（cysteinyl aspartate-specific protease 3，Caspase-3），而Caspase-3是作用于不同凋亡途径以执行细胞死亡的关键效应蛋白酶之一。有研究结果显示，miR-155可通过与Caspase-3的靶向结合来抑制细胞凋亡。在与EMT过程相关的miRNA中，病毒编码的BARF0、EBNA1和LMP2A可导致胃癌中前体pri-miR-200下调，进而下调成熟miR-200家族成员ZEB1、ZEB2和E-Cad，并进一步导致EBVaGC侵袭、转移。由此可见，EBV感染可调节宿主miRNA表达，有助于被感染的细胞逃避宿主的免疫反应，有利于病毒慢性感染和增强细胞活力，但具体作用机制有待进一步阐明。

2　EBV相关的lncRNA

EBV中编码lncRNA的基因有2个，1个位于BamHⅠ H左向开放阅读框1（BamHⅠ H leftward open reading frame 1，BHLF1）区域，另1个位于BART区域，BART区域的转录由一组高表达和选择性剪接的转录本组成，这些转录本中包含多个开放阅读框基因（BARF0、A73、RPMS1）。BART lncRNA位于EBV感染细胞的细胞核内，是EBVaGC最丰富的病毒聚腺苷化RNA。然而，这些开放阅读框翻译的蛋白质尚未见报道。近期多项研究结果表明，EBV BART lncRNA可通过表观遗传调控和染色质重塑影响宿主基因的表达，且在调控肿瘤细胞侵袭、迁移、增殖、免疫逃逸和血管生成等方面发挥重要作用。

2.1　EBV编码的lncRNA

有研究结果显示，在胃癌AGS细胞系中转染全长BART lncRNA可导致血管内皮生长因子[血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）]、未折叠蛋白反应（SLC7A11、ATF5）、凋亡（RNF144B）、细胞黏附和迁移（RASIP1、CDH11、VEGFA、ITGA6）相关的基因显著下调。此外，BART lncRNA可调节氧化还原酶活性、炎症和免疫相关基因的表达。BHLF是一种在潜伏期开始时表达的溶环基因，长度为1 980个核苷酸，可编码lncRNA。以往研究发现，BHLF1只在病毒复制周期中通过在转录位点形成RNA-DNA杂交而发挥作用。而YETMING等发现，BHLF1在潜伏期也可转录，且能转录成lncRNA，促进病毒潜伏，遗憾的是，BHLF lncRNA在肿瘤发生中的具体作用还不清楚。值得一提的是，BHLF在募集RNA结合蛋白到EBV诱导的核结构中发挥结构和支架作用，因此，BHLF1 lncRNA可能有助于病毒复制。

2.2　宿主编码的lncRNA

EBV除了自身可编码lncRNA影响宿主基因表达外，还能用自身基因实现对宿主lncRNA的调控。目前报道最多的是lncRNA SNHG8。有研究结果显示，EBV阳性胃癌细胞lncRNASNHG8表达显著高于正常胃黏膜细胞或EBV阴性胃癌组织（P<0.01）。EBVaGC中lncRNASNHG8表达与TNM分期显著相关，可影响多个胃癌特异性通路和EBV的靶基因。与正常胃组织相比，lncRNA SNHG8在胃癌中的表达上调了14倍，通过对EBV基因组数据的筛选和富集分析，发现lncRNA SNHG8与EBV基因BHLF1、BHLF3和BNLF2a54显著相关，并且lncRNA SNHG8通过与上述EBV基因相互作用影响多条胃癌特异性通路，并调控TRPM7、TRIM28、EIF4A2、RPL18A、PLD3和NAP1L1表达。另外，有研究发现，BHRF1能够促进lncRNA SNHG8表达，且lncRNA SNHG8能够吸收miR-512-5p并上调三重基序蛋白（tripartite motif，TRIM）28和一系列效应物，如BCL-2、CCND1、PCNA、CDH1、CDH2、Snail和VIM，说明lncRNA SNHG8能通过miR-512-5p/TRIM28轴发挥作用，进而促进EBVaGC的发生和侵袭。下调lncRNA SNHG8的表达可抑制EBVaGC细胞在体内外的增殖和集落形成，阻断细胞周期，并促进细胞凋亡。还有研究结果显示，宿主lncRNA MALAT1在EBVaGC中高表达，且lncRNA MALAT1被认为是miR-124的海绵，并通过下调下游靶基因E-Cad，上调N-Cad，参与EMT的调控。

以上研究结果揭示了EBVaGC中宿主编码的lncRNA受EBV自身基因的调控，使研究者对参与EBVaGC的ncRNA有了一些认识，但其具体机制还有待进一步研究。

2.3　EBV相关miRNA和lncRNA之间的作用

因lncRNA的长度远长于miRNA，从而提供了吸附和结合大量miRNA的可能性，因此miRNA与lncRNA的相互作用主要以竞争内源性RNA（competing endogenous RNA，ceRNA）机制为主，这也缓冲和削弱了miRNA对其靶mRNA的直接调控，这种相互作用被称为ceRNA网络。目前，对于EBV感染相关的ceRNA网络的研究方法主要是基于生物信息学分析。有研究者利用GEO数据库对EBVaGC进行了数据挖掘，建立了ceRNA网络，主要的ncRNA包括5个miRNA（hsa-miR-4446-3p、hsa-miR-5787、hsa-miR-1915-3p、hsa-miR-335-3p和hsa-miR-6877-3p）和2个lncRNA（RP5-1039K5.19和TP73-AS1），其中hsa-miR-335-3p可抑制胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭，其他4个miRNA参与了乳腺癌、酒精性肝细胞肝癌和结直肠癌中糖代谢和耐药的调控途径。以往研究发现，lncRNA TP73-AS1在肝细胞肝癌、膀胱癌、乳腺癌、骨肉瘤、宫颈癌、胃癌等人类多系统肿瘤中异常表达，并可调节这些肿瘤的发生、发展，因此被认为是人类肿瘤的潜在生物标志物和治疗靶点。lncRNA RP5-1039K5.19的功能和作用尚未见文献报道，但已发现其在不同的ceRNA调控网络中存在结合的靶基因，如GDF5、CXCL10、PTGER3、SMAD5等，其中GDF5和CXCL10表达在EBVaGC患者癌组织与癌旁组织中存在显著差异（P=0.047），这可能与EBVaGC基因调控机制不同有关。有研究表明，HOX基因家族与肿瘤的发生有关，其中HOTAIR是一种位于HOXC位点的lncRNA，是胃癌的致癌因子；lncRNA HOTAIR可作为hsa-miR-331-3p的ceRNA，增强Erbb-b2受体酪氨酸激酶2的表达，促进胃癌细胞的增殖和侵袭。lncRNA MALAT1作为hsa-miR-23b-3p的海绵，可减弱miR-23b-3p对自噬相关蛋白12的抑制作用，诱导化疗耐药。这种相互作用不只局限于宿主lncRNA-miRNA之间，有学者还提出了“病毒和宿主竞争性RNA”的假说，并且有学者报道了“病毒和宿主竞争性RNA”这种相互作用存在于乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）、丙型肝炎病毒（ hepatitis C virus，HCV）、人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染的宿主体内。这种作用网络在EBVaGC中同样有迹可寻。有研究证实，lncRNA LOC553103在EBV感染的鼻咽癌和胃癌患者中异常表达，可促进肿瘤细胞侵袭、迁移、增殖和调节细胞周期。生物信息学分析、人类全基因组微阵列筛选和双荧光素酶实验结果表明，宿主lncRNA LOC553103是EBV miR-BART6-3p的直接靶点，miR-BART6-3p的表达可显著抑制lncRNA LOC553103介导的肿瘤细胞迁移和侵袭，并可调节EMT相关分子E-Cad、Snail、N-Cad的表达水平，还可以通过破坏应力纤维的完整性来防止细胞假足的形成，同时显著降低淋巴结转移的风险。目前，关于这一点的研究还相对较少，有学者采用ViRBase v2.0档案预测了EBV编码的miR-BART与人类lncRNA之间的相互作用，并采用先导分析方法对EBV编码的miR-BARTs构建了一个网络，该网络包括了在凋亡和EMT通路中被验证的人类靶标，见图2。

3　与EBV相关的其他ncRNA

3.1　circRNA

circRNA是一类共价闭合的RNA环，由于没有5'或3'多聚A尾，因此不受RNase降解的影响。circRNA的功能主要有：1）作为miRNA海绵竞争性地抑制其相应的线性mRNA；2）顺式调控转录或RNA剪接调控发挥其功能。此外，circRNA也起着“mRNA陷阱”的作用。在反向剪接过程中，circRNA可能会隔离翻译起始位点，阻止某些可翻译的正常线性转录本的表达，从而降低某些蛋白质的表达水平。

UNGERLEIDER等在起源于B细胞系统的肿瘤和上皮来源肿瘤中鉴定出EBV基因组编码的circRNA，证实EBV致癌基因RPMS1/BART和LMP2A编码的相关circRNA与胃癌迁移、侵袭等不良预后相关。EBV circBART在所有EBV相关肿瘤的潜伏期表达。有研究发现，EBV circLMP2A在SNU-4th细胞中大量表达，并主要定位在细胞质中。TRIM59是TRIM家族的新成员，在肿瘤细胞增殖、凋亡、侵袭、迁移过程中起重要的作用。在胃癌中，TRIM59通过泛素化和降解p53蛋白来促进胃癌的发生，而circLMP2A作为miR-3908的海绵，能通过TRIM59/p53通路维持EBVaGC干细胞表型，因此EBV circLMP2A与EBVaGC患者的转移和不良预后密切相关。有研究结果显示，EBV circLMP2A的高表达与EBVaGC中微血管密度（microvessel density，MVD）和缺氧诱导因子1α（hypoxia-inducible factor-1 alpha，HIF-1α）、VEGFA蛋白表达密切相关（P=0.006），其具体作用机制是EBV circLMP2A在缺氧条件下通过KH型剪接调节蛋白（KH-type splicing regulatory protein，KHSRP）/VHL/HIF-1α/VEGFA轴促进血管生成。在EBVaGC癌组织样本中，EBV circRPMS1与远隔转移和不良预后相关。EBV circRPMS1通过将Sam68招募到METTL3启动子来诱导METTL3表达，从而促进EBVaGC的进展。因此，EBV circRPMS1、Sam68和METTL3可能是EBVaGC的治疗靶点。目前，有关EBV circRNA在EBVaGC中的功能报道较少，因此对于circRNA的认识依旧不足。

3.2　EBER

IWAKIRI等发现，在EBVaGC和鼻咽癌患者EBV潜伏感染期间，表达最多的ncRNA是EBV转录本EBER1和EBER2，其长度分别为167和172 nt。EBER1和EBER2的转录效率几乎相同，EBER1的半衰期较长，因此其含量远高于EBER2。EBER1和EBER2一级序列的同源性仅为54%，但二级结构具有明显的相似性，并且EBER与RNA依赖蛋白激酶（protein kinase double-stranded RNA-dependent，PKR）密切相关。有学者发现，EBER在EBVaGC中普遍高表达，通过原位杂交技术在组织中检测EBER表达量能够作为诊断EBVaGC患者EBV是否处于潜伏感染的金标准。此外，在EBVaGC中，高表达的EBER可以诱导胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）上调，IGF-1作为一种自分泌生长因子，能够促进胃癌细胞增殖。EBER还通过Toll样受体3（Toll-like receptor-3，TRL3）及其下游信号分子肿瘤坏死因子α招募巨噬细胞，从而引发炎症反应，促进肿瘤微环境的建立。

4　小结与展望

近年来，随着基因芯片、新一代测序技术的不断完善，围绕EBV编码的miRNA、宿主miRNA和相关lncRNA、circRNA在病毒感染和肿瘤发展过程中的作用等相关研究得到了快速发展，ncRNA因为参与了多种重要机制过程的调控逐渐成为研究热点。本文介绍了EBV lncRNA、miRNA（特别是miR-BART）、circRNA、EBER和宿主编码的相关ncRNA。研究发现，miR-BART在EBVaGC细胞中高表达，我们总结整理文献发现了19种miR-BART与胃癌细胞迁移、侵袭、凋亡或EMT相关（表1）。另外，本文还介绍了宿主和病毒ncRNA之间相互作用的新型调控网络，这种相互作用关系网极为复杂，因此对EBV胃癌中相关的lncRNA-miRNA相互作用机制的认识仍然不够充分。目前，关于EBV编码lncRNA作用的研究相对较少，学者们对EBV与circRNA之间的关系认识有限，尚有许多未研究的领域需要探索。总体来说，EBV相关ncRNA在病毒感染和肿瘤中发挥着关键作用，近年来的研究为EBV的致癌机制研究提供了新的思路，为发现胃癌的生物标志物和治疗靶点开辟了更多的可能性。

参考文献（略）