在中国，非人类免疫缺陷病毒（HIV）相关隐球菌性脑膜炎（CM）在CM中的比例高，为指导非HIV相关CM人群的诊断和处理策略，中华医学会神经病学分会神经感染性疾病与脑脊液细胞学学组组织专家制订了非HIV相关CM的诊断共识。此共识通过专家系统查阅文献资料并结合专家临床经验，制定患者的临床筛查和脑脊液病原学检查、分层诊断和鉴别诊断、分层诊断的临床处理程序与策略。

患者的临床筛查

推荐意见：单纯依靠临床症状、体征不能确诊CM。对于出现以下1项或多项不能有明确原因解释的脑膜炎症状和体征的患者均需进行脑脊液隐球菌病原学检查：（1）出现发热、头痛、恶心、呕吐，伴有易激惹、颈项强直、意识障碍及局灶性神经系统体征的患者；（2）有肺部隐球菌感染、长期免疫抑制剂使用、自身免疫性疾病和器官移植等患者，出现神经系统症状和体征；（3）脑脊液白细胞数轻至中度增高[（10~200）×106/L]，伴有明显高颅内压、脑脊液糖相对（低于同步血糖的1/2）或绝对（小于 2.2 mmol/L）降低时，应进行脑脊液隐球菌病原学检查；（4）大脑基底节区、脑干和丘脑等部位聚集产生胶状假囊，或出现脑膜强化、不明原因脑积水或颅内肉芽肿的患者，应进行脑脊液隐球菌病原学检查。

病原学检查

推荐意见：对于临床上怀疑CM患者，需要进行脑脊液隐球菌病原学检查，包括脑脊液隐球菌特殊染色（包括墨汁染色、MGG染色和阿利新蓝染色）、真菌培养、病理检测、脑脊液隐球菌抗原检测（包括LA、LFA和EIA）以及mNGS检测等。（1）首先做腰椎穿刺，脑脊液涂片染色和培养是诊断CM的金标准。对于需进行脑脊液隐球菌检查的患者，即使涂片染色和培养检查阴性，也应反复检查。（2）如果脑脊液涂片染色和培养检查阴性，需要做脑脊液隐球菌抗原检测（包括LA、LFA和EIA），脑脊液隐球菌抗原检测阳性可作为CM重要的诊断证据。（3）如果脑脊液涂片、培养和隐球菌抗原阴性，可完善脑脊液mNGS检测。（4）如果脑部有明确病灶，行上述检测仍不能诊断CM，可以考虑脑组织手术活组织检查（活检），送脑组织病理行PAS染色和脑组织mNGS检测，以明确诊断。

▲图1 脑脊液隐球菌特殊染色。A：墨汁染色：光镜下黑色背景下可见隐球菌具有宽厚荚膜，墨汁负染，可见圆形或卵圆形透明细胞，可见隐球菌出芽，出芽的菌体呈葫芦状或哑铃状 ×400；B：侯熙德沉淀器，自然沉淀法，墨汁染色 ×100；C：迈-格-姬染色：在光镜下，当菌体数量多时常成堆、成簇排列，呈紫红色，无胞核，周边染色较深，荚膜不着色 ×1 000；D：阿利新蓝染色：隐球菌荚膜呈深蓝色、菌体呈淡蓝色、周围炎性细胞不着色，染色对比清晰 ×1 000（A：中山大学附属第三医院提供；B：中国医学科学院北京协和医院提供；C、D：河北医科大学附属第二医院提供）

分层诊断和鉴别诊断

推荐意见：CM的分层诊断应综合考虑患者的宿主因素、临床特征、分子生物学、微生物学及组织病理5个相关依据，作出确诊、临床诊断及临床疑诊CM 3个层次诊断：（1）宿主因素和临床特征有CM表现，通过脑脊液涂片和培养，或脑组织病理检查找到隐球菌，为确诊的CM患者；（2）宿主因素和临床特征有CM表现，脑脊液隐球菌涂片和培养阴性，隐球菌抗原检测或（和）mNGS检查阳性，为临床诊断的CM患者；（3）宿主因素和临床特征有CM表现，脑脊液隐球菌涂片和培养阴性，隐球菌抗原检测或（和）mNGS检查不能完成的，临床上怀疑CM，为临床疑诊的CM患者。临床上，需要对CM进行鉴别诊断，以及进一步诊断有没有同时合并其他微生物的感染。

在分层诊断的基础上，制定CM临床处理程序与策略：（1）确诊的患者需要按照CM进行精准诊疗；（2）对临床诊断患者可以先实施诊断驱动治疗或抢先治疗，继续反复做腰椎穿刺，做脑脊液涂片和培养，如果脑脊液隐球菌阳性，可以确诊CM，按照CM进行精准诊疗；（3）临床疑诊的患者不推荐诊断性治疗，需要做脑脊液隐球菌抗原检测或（和）mNGS检查，如果阳性，为临床诊断的CM患者；进一步反复做腰椎穿刺，做脑脊液隐球菌涂片和培养，如果脑脊液隐球菌阳性，可以诊断为确诊的CM。必要时，做脑组织活检，以明确诊断。

+：检测结果阳性或有证据；-：检测结果阴性

▲图2 建议隐球菌性脑膜炎的临床诊断和处理流程

来源：感染医线