作者：郁金泰 教授

复旦大学附属华山医院神经内科主任医师，博士生导师

导语

为了提高我国痴呆与认知障碍性疾病的诊疗水平，由中华医学会和中华医学会神经病学分会主办，山东省医学会承办，山东第一医科大学附属省立医院协办的“第九次中国痴呆与认知障碍学术会议”于2023年12月8-10日在山东省济南市召开。会议中来自复旦大学附属华山医院的郁金泰教授就《体液生物标志物在AD早期诊疗中的应用》进行了详细讲解。

据最新的疾病负担数据显示，目前我国有将近1000万的阿尔茨海默病患者和3800多万的轻度认知障碍患者，随着人口结构的老龄化，患者人数在未来的5-10年将持续增长。中国的阿尔茨海默病 (AD) 相关花费在2050年将达到3400亿，对患者及患者家庭乃至整个医疗系统都是十分严峻的挑战1。

AD 早期诊断及生物标志物概览

AD起病隐匿，但中后期进展很快，大约有30%的患者每隔一年会进展到下一个阶段，因此早诊早治、延缓疾病进展至关重要2。研究发现，AD的病理改变是层层递进的，生物标记物的变化远早于认知相关症状的出现3。

国际指南推荐使用生物标志物辅助AD临床诊断

2018 NIA-AA研究框架4：

首先提出将A/T/N系统作为生物学定义进行研究，指出这些蛋白异常沉积可将AD定义为一个特定的神经变性疾病。2018年1月，FDA推荐今后AD临床试验应用由NIA-AA提出的ATN研究作为诊断标准。同时，ATN标准长期经多项临床病理对照研究，验证了认知损害演变、影像学、脑脊液检查及Aβ-PET和病理的相关性。

IWG 临床指南(2021)5：

推荐使用常见的临床症状（包括海马型遗忘综合征、原发性失语症等）+ Aβ和Tau生物标志物的证据来辅助AD临床诊断。

2023 NIA-AA AD诊断标准（征求意见稿）6：

提供了使用生物标志物来进行AD诊断和分期的最新标准。

其中，生物标志物分为三大类：核心标志物（核心1, A+T1; 核心 2: A+T2）, 非特异性标志物，及非AD共病标志物。核心1的生物标志物定义了可在体内检测到的AD病理表现的最早阶段，因此核心1的生物标志物可以用作于AD诊断的标准，且无论是否出现相关的症状。核心 2的生物标志物常会在AD更晚阶段表现出水平异常，常与症状相关，因此核心2生物标志物不能单独用于诊断，但可以与核心1生物标志物相结合，来提供以下方面的信息：AD相关的可能症状、疾病分期、无症状者病情恶化的风险以及有症状患者病情恶化的可能进展。

另外对于不同的预期用途，新版也对不同类型的生物标志物进行了进一步细分归类（脑脊液，血浆，影像学生物标志物)。

AD脑脊液生物标志物最新研究进展和应用

第一，相较于单标志物, 脑脊液(CSF)生物标志物pTau181/Aβ42 比值和tTau/Aβ42 比值 与PET结果一致性方面有显著的优势7。

在一项基于华盛顿圣路易斯大学ADRC 队列中自然衰老和痴呆的社区人群 (N=198)研究显示，CSF pTau181/Aβ42 和CSF tTau/Aβ42与Aβ-PET 结果一致性ROC分别为0.96（0.93–0.98）和0.95（0.92–0.98）。

同时，由于生物标志物的稳定性在临床常规应用中非常重要。我们希望无论使用何种分析系统，同一个样本的检测结果能在空间和时间上具有可比性，为临床提供更为准确可靠的信息。一项基于BioFINDER队列的研究9 (N=227)中，在对于pTau181，Aβ42， Aβ40均引入±10%的理论误差后，pTau181/Aβ42的稳定性依然较好，引入误差后需要重新判定的比例显著性低于Aβ42/Aβ40 (重新分类率: 1.4% vs. 10.5%)，这也表明CSF pTau181/Aβ42能更好地辅助判定结果在临界值附近的患者。

第二，CSF pTau/Aβ42比值和CSF tTau/Aβ42比值也具有鉴别诊断的能力。通过对比利时安特卫普大学神经生物样本库的150例样本进行分析，发现在区别AD引发的痴呆和血管性痴呆上，CSF pTau/Aβ42比值 和CSF tTau/Aβ42比值具有更高的敏感性和特异性10。

同时，研究也表明CSF pTau 181/Aβ42比值能更好地辅助鉴别AD和额颞叶变性(FTLD)或其他病理变化。通过对Eginition医院的263例患者数据进行分析，结果显示在区别AD源性痴呆(N=98) 和其他的临床分组（bvFTD行为变异额颞叶痴呆(N=49), PSP进行性核上性麻痹 (N=50), CBD皮质基底节变性 (N=45)）时，CSF pTau/Aβ42 和CSF tTau/Aβ42的比值有更高的AUC11。另外一个来自慕尼黑工业大学医院认知障碍中心的130例患者队列的结果也显示CSF pTau/Aβ42在鉴别AD源性痴呆与FTLD上较其他生物标志物标志物有更高的AUC12。

第三，CSF pTau/Aβ42 和tTau/Aβ42 比值均有较高识别高风险进展为AD的能力。一项基于ADNI队列（2019）的研究显示13：基线时CSF pTau 181/Aβ42比值为阳性患者经过两年随访，CDR-SB 的改变（平均升高1.4-1.6）较阴性患者CDR-SB （少于0.5）有十分显著的差异。对于预测6年内转化为痴呆患者的能力，CSF pTau 181/Aβ42和 tTau/Aβ42的能力也更强（Hazard ratio 分别为4.76 和 5.20）。

另外一项通过意大利San Raffaele Scientific Institute队列77例MCI患者数据的研究也同样表明pTau/Aβ42 比值结果能精准预测MCI到AD的转化 （敏感性 83%，特异性 90%）14。

而在一项更大队列的研究（BioFINDER1/2, WRAP , WADRC 队列15，N=1453）中， 研究者比较了认知未受损（CU）进展到AD源性痴呆，MCI进展到AD源性痴呆，及认知未受损进展到全因型痴呆三种情况下，不同生物标志物或生物标志物组合的预测能力（包含：pTau181/Aβ42 , Aβ42/40 , NfL, neurogranin, YKL-40, GFAP, sTREM2, S100b, IL-6，α-synuclein）。结果显示CSF pTau181/Aβ42 比值在三组中都有较好的预测能力，认知未受损参与者和 MCI 患者基线时的CSF pTau181/Aβ42 比值，相较于其他生物标志物或组合，可以最好地预测 AD 痴呆的转化。

第四， 由于CSF Aβ 和CSF tau 的出现远早于其他类型生物标志物16，上海复旦大学华山医院认知临床团队在2022年通过对CABLE队列（N=1005）进行分析，发现基于CSF的ATN框架的生物标志物能十分有效的诊断临床前AD (preclinical AD)17。

AD血液生物标志物研究进展和临床价值

第一，血浆标志物p-Tau 181和p-Tau 217可以鉴别AD与其他类型痴呆，其精准诊断能力需要进一步评估。血浆（pTau181、pTau217 或 pTau231）浓度都与临床诊断的AD密切相关。血浆p-Tau 217可以将AD 与其他神经退行性疾病区分开来，其准确度显著高于血浆p-tau 181和血浆NFL19。

第二，血浆GFAP有更好的潜力能成为AD早期诊断的生物标志物。华山认知临床团队通过对于818例患者（随访210例）进行大规模横断面和纵向人群分析研究发现，GFAP早在临床前AD阶段Aβ病理出现时就已经显著升高，随着疾病进展，当tau病理和认知损伤出现后，该蛋白的含量会逐渐上升，直至AD痴呆阶段达到最高水平。这提示血浆GFAP可作为AD诊断和预测的生物标志物，且可用于预测AD的临床进展，是AD早期临床诊断和发病预测的辅助工具20。

同时，血浆GFAP可以更精确地识别AD病理。另一项华山认知临床团队的研究中显示，通过比较Aβ42/Aβ40、Aβ42、Aβ40、p-Tau181、NfL和GFAP五种外周血浆生物标志物在AD全病程中的变化情况及识别AD病理的能力，发现血浆GFAP最先发生变化。研究还显示，只有GFAP和p-tau181与脑部广泛区域的淀粉样示踪剂摄取呈显著正相关。此外，血浆GFAP可以准确地区分脑脊液Aβ42(AuC=0.911)和Aβ-PET(AuC=0.971)状态，血浆p-tau181在区分Aβ-PET状态方面也表现良好，AUC值为0.916，而对于其他血浆生物标志物，识别准确率都相对较低21。

血液标志物（Blood-Based Biomarker, BBBM）将会成为AD诊疗路径中不可或缺的部分。目前尚未有针对 AD 的外周血检测获得FDA批准，未来期待BBBM可应用于 AD 病理的早期检测，缩短诊疗时间，成为 AD 转诊路径中重要的工具22。

世界上每3秒钟就有一个人患上阿尔茨海默病，我国作为全球AD患者数量最多的国家，在60岁及以上人群中约有1000万名AD患者。随着老龄化程度的加深，“早诊早智”显得尤为关键。及时识别 AD 的危险因素、症状和警告信号，利用不同的生物标志物辅助AD的诊断，鉴别诊断、预测疾病进展和早期疾病谱分期，将愈加重要；未来期待大家共同参与到AD和认知障碍相关的工作中，共同助力健康的老龄化社会。

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