肺癌是我国及世界各国发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一。为进一步规范我国肺癌防治措施、提高肺癌诊疗水平、改善患者预后、为各级医师提供专业的循证医学建议，中华医学会肿瘤学分会组织呼吸内科、肿瘤内科、胸外科、放疗科、影像科和病理科专家，在2022版本基础上进行更新，制定了《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2023版）》。新版指南在内容上做了较多更新，尤其是在基因检测方面做了进一步的补充。

肺癌的分子病理学检测

一．标本类型

除酸处理的标本外，甲醛固定、石蜡包埋标本、细胞块和细胞涂片均适用于分子检测。

原发肿瘤和转移病灶均适于靶向驱动基因检测（1类推荐证据）。

二．基本原则

1.含腺癌成分的非小细胞肺癌（NSCLC）分子检测说明：含腺癌成分的NSCLC，无论其临床特征，应常规行EGFR、间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排、ROS1重排、BRAF V600突变、RET重排、MET14外显子跳跃突变、NTRK1/2/3重排的分子生物学检测（1类推荐证据）；IB～III期术后患者手术病理标本需常规行EGFR突变检测（1类推荐证据）。

2.NSCLC推荐必检基因：EGFR、ALK、ROS1、RET、BRAFV600和MET14外显子跳跃突变、KRAS、NTRK（1类推荐证据），扩展基因为包括MET扩增或过表达、HER-2等（2A类推荐证据）。

3.耐药后基因检测：对于EGFR-TKI耐药患者，建议二次活组织检查进行继发耐药基因检测：①EGFR T790M检测；对于无法获取组织的患者，可用血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）行EGFR T790M检测（2A类推荐证据）。当ctDNA阴性时，仍应建议患者行组织检测以明确EGFR T790M突变状态。②MET扩增检测（2B类推荐证据）。

肺癌的治疗

一．Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期NSCLC的术后辅助治疗

ⅠB～Ⅱ期术后发现EGFR敏感基因突变的患者，可行奥希替尼辅助靶向治疗（1类推荐证据）。

ⅡA～Ⅲ期术后发现EGFR敏感基因突变的患者，可行埃克替尼辅助靶向治疗（1类推荐证据）。

ⅡA～Ⅲ期术后驱动基因阴性的患者，如程序性死亡配体1（PD-L1）表达阳性（≥１％）可在铂类为基础的化疗后行阿替利珠辅助治疗（2A类推荐证据）。

二．Ⅳ期NSCLC患者的全身治疗

1.一线治疗

（1）非鳞状细胞癌驱动基因阳性且不伴有耐药基因突变患者的治疗

①EGFR敏感基因突变的患者：推荐使用EGFR-TKI，可选择奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼（1类推荐证据）或达可替尼（2A类推荐证据）；也可使用厄洛替尼联合贝伐珠单抗（2A类推荐证据），化疗联合吉非替尼（PS评分为2分以下）；对于G719X、L861Q、S768I等非经典基因突变的患者，首先推荐阿法替尼。一线已经开始化疗的过程中发现EGFR敏感基因突变的患者，推荐完成常规化疗（包括维持治疗）后换用EGFR-TKI，或者中断化疗后开始靶向治疗（2A类推荐证据）。

②ALK融合基因阳性的患者：可选择洛拉替尼、恩沙替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、布格替尼、克唑替尼（1类推荐证据）。一线已经开始化疗的过程中发现ALK融合基因阳性的患者，推荐可完成常规化疗，包括维持治疗后换用靶向治疗或者中断化疗后开始靶向治疗（2A类推荐证据）。

③ROS1融合基因阳性的患者：推荐选择克唑替尼（1类推荐证据）或恩曲替尼（１类推荐证据），也可接受含铂双药化疗或者含铂双药化疗+贝伐珠单抗（2A类证据）。

④MET14外显子跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC患者：可使用谷美替尼（2A类推荐证据），无法耐受化疗或含铂化疗后疾病进展可使用赛沃替尼（2A类推荐证据）。

⑤BRAF V600突变阳性的晚期NSCLC患者：可使用达拉非尼联合曲美替尼（2A类推荐证据）。

⑥RET融合基因阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者：可使用塞普替尼（2A类推荐证据）。

其他少见突变者可接受含铂双药化疗或参加临床试验。

（2）非鳞状细胞癌和鳞状细胞癌驱动基因阴性患者的治疗

PD-L1表达阳性（≥1％）的患者可单药使用帕博利珠单抗，但PD-L1高表达（≥50%）的患者获益更明显（1类推荐证据）。对于PD-L1高表达（≥50%）的患者，也可单药使用阿替利珠单抗（2A类推荐证据）。

（3）鳞状细胞癌驱动基因阳性患者的治疗

建议对所有NSCLC患者进行EGFR 检测。推荐对不吸烟、小标本或混合型的鳞状细胞癌患者进行EGFR、ALK、ROS1、BRAFV600和MET14外显子跳跃检测（2A类推荐证据）。

鳞癌驱动基因阳性患者的治疗参照非鳞状细胞癌驱动基因阳性患者治疗方法。

2.二线及后线治疗

（1）非鳞状细胞癌驱动基因阳性患者的治疗

①EGFR驱动基因阳性的患者：如果一线未使用EGFR-TKI，二线治疗时建议首先使用EGFR-TKI（1类推荐证据）。EGFR 20号外显子插入突变的患者含铂化疗期间或之后进展可使用莫博赛替尼（2A类推荐证据）。一线使用EGFR-TKI后疾病进展者，推荐二次活组织检查检测T790M突变状态，T790M阳性者推荐奥希替尼或阿美替尼、伏美替尼治疗（1类推荐证据），T790M阴性者推荐含铂双药化疗联合或不联合贝伐珠单抗（非鳞癌患者）（1类推荐证据）。

②ALK融合基因阳性的患者：如果一线未使用ALK-TKI，二线治疗时建议首先使用ALK-TKI，也可使用含铂双药化疗（1类推荐证据）。在无禁忌证的情况下，三线可使用安罗替尼（2类推荐证据）。

③ROS1基因重排阳性的患者：若一线接受克唑替尼治疗后进展者，建议接受恩曲替尼（2A类推荐证据）或含铂双药化疗（2A类推荐证据）。在无禁忌证的情况下，三线可使用安罗替尼（2类推荐证据）。

④RET融合基因阳性的患者：铂类化疗进展后可使用普拉替尼、赛普替尼（2A类推荐证据）。

⑤NTRK融合的局部晚期或转移性非鳞状细胞癌初始治疗进展后可使用恩曲替（2A类推荐证据）、拉罗替尼（2A类推荐证据）。

（2）非鳞状细胞癌驱动基因阴性患者的治疗

PS评分0～2分驱动基因阴性非鳞状细胞癌患者一线进展后，如未接受过免疫治疗，推荐二线治疗使用纳武利尤单抗（1类推荐证据）、或替雷利珠单抗（2A类推荐证据）。PS评分0～2分驱动基因阴性非鳞状细胞癌患者一线进展后也可使用多西他赛（1类推荐证据）或培美曲塞（2A类推荐证据）单药化疗。对于PS评分＞2分的患者，二线建议最佳支持治疗。若前期未使用培美曲塞或多西他赛单药治疗者，三线可接受培美曲塞或多西他赛单药治疗（2A类推荐证据），或在无禁忌证的情况下推荐使用安罗替尼（2A类推荐证据），后线建议最佳支持治疗。

（3）鳞状细胞癌驱动基因阳性患者的治疗

对于EGFR敏感基因突变的Ⅳ期鳞状细胞癌患者，如果一线未使用EGFR-TKI，二线治疗时建议首先使用EGFR-TKI（2B类推荐证据）。若一线使用EGFR-TKI后疾病进展，参照非鳞状细胞癌驱动基因阳性患者的治疗。三线建议单药化疗，或在无禁忌证的情况下推荐使用安罗替尼（2A类推荐证据）。

（4）鳞状细胞癌驱动基因阴性患者的治疗

PS评分0～2分驱动基因阴性鳞状细胞癌患者一线进展后，如未接受过免疫治疗，推荐二线治疗使用纳武利尤单抗（1类推荐证据）、或替雷利珠单抗（2A类推荐证据）。PS评分0～2分驱动基因阴性的鳞状细胞癌患者一线进展后也可使用多西他赛单药化疗（1类推荐证据）。对于PS评分＞2分的患者，二线及后线建议最佳支持治疗。三线在无禁忌证的情况下推荐使用安罗替尼（2A类推荐证据）。

总结

肺癌基因检测的结果可以协助临床病理评估、指导治疗选择、辅助监测疾病复发和耐药等多重作用，在肺癌患者的临床诊疗中起到积极的指导作用。但由于小细胞肺癌（SCLC）的基因突变类型较为复杂，目前极少适用靶向治疗，所以一般不需要做基因检测；临床诊疗指南推荐NSCLC（腺癌、鳞癌、大细胞癌神经内分泌癌）常规行基因检测。

参考文献：

[1]中华医学会肿瘤学分会, 中华医学会杂志社. 中华医学会肺癌临床诊疗指南(2023版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(7):539-574. DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20230510-00200.

来源：药物基因组知识库