中国医师协会儿科医师分会风湿免疫学组

执　笔：冯　丹，朱　赟，黄文彦，李晓忠

参与审定专家（按姓氏汉语拼音顺序排序）：安云飞，关凤军，韩彤昕，郝　胜，侯　俊，胡　坚，黄文彦，赖建铭，李晓忠，李永柏，毛华伟，苏改秀，孙良忠，唐雪梅，王晓川，吴凤岐，吴小川，俞海国，周　纬

参与制定专家（按单位及姓氏首字汉语拼音顺序排序）：北京大学第一医院（齐建光）；成都市妇女儿童中心医院（方　钰，张　伟）；重庆医科大学附属儿童医院（安云飞，陈风华，唐雪梅）；大连市妇女儿童医疗中心（刘　艳）；复旦大学附属儿科医院（王晓川）；广州市妇女儿童医疗中心（李　丰）；哈尔滨医科大学附属第二医院（曲书强）；海南省妇女儿童医学中心（徐志泉）；海南省人民医院（张国珍）；河北省儿童医院（张东风）；河北医科大学第二医院（戎赞华，赵　雪）；湖北省妇幼保健院（吴晓林）；湖北民族大学附属民大医院（卢　巧）；湖南省人民医院（杨曼琼）；华中科技大学同济医学院附属同济医院（胡秀芬）；吉林大学白求恩第一医院（杨思睿）；江西省儿童医院（彭晓杰）；解放军总医院儿科医学部（胡晓红）；南京医科大学附属儿童医院（樊志丹，俞海国）；南方医科大学附属中山市博爱医院（李小琳）；南方医科大学南方医院（孙良忠）；内蒙古妇女儿童医院（谭春秋）；宁夏医科大学总医院（陆　彪，刘　静）；青岛大学附属医院（李　蕾，张秋业）；山东大学附属儿童医院（张洪霞）；山东第一医科大学附属省立医院（王　莉）；上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心（周　纬）；上海市儿童医院  上海交通大学医学院附属儿童医院（冯　丹，黄文彦，郝　胜）；深圳市儿童医院（李永柏）；首都儿科研究所附属儿童医院（侯　俊，赖建铭，苏改秀，吴凤岐）；首都医科大学附属北京儿童医院（胡　艳，韩彤昕，毛华伟，孙　菲）；四川大学华西第二医院（董丽群，乔莉娜）；苏州大学附属儿童医院（李晓忠，朱　赟）；天津市儿童医院（胡　坚，刘　力）；温州医科大学附属育英儿童医院（郑雯洁）；武汉儿童医院（尹　薇）；乌鲁木齐儿童医院（米尔扎提，赵冬梅）；西安市第三医院（周　南）；西安市儿童医院（耿玲玲，李小青）；厦门大学附属第一医院（肖继红）；新乡医学院第一附属医院（杨达胜）；徐州医科大学附属医院（关凤军）；延安大学附属医院（李　莉）；云南省第一人民医院（王亚军）；浙江大学医学院附属儿童医院（卢美萍）；郑州大学第一附属医院（彭　韶）；中国医科大学附属盛京医院（杜　悦）；中国医学科学院北京协和医院（李　冀，唐晓艳）；中南大学湘雅二医院（吴小川）；中日友好医院（惠　秦）

中国实用儿科杂志  2023 Vol.38（7）：489-497

摘要

抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）在儿童时期少见，但临床表现多样且进展迅速，病死率较高；我国目前尚无儿童AAV诊断与治疗共识，中国医师协会儿科医师分会风湿免疫学组制定此共识，以指导我国儿童AAV诊断与治疗。目前尚缺乏大样本流行病学资料以及儿童AAV随机对照临床试验，因此，该共识绝大多数借鉴成人资料以及儿童相关总结，结合中国实际情况对AAV包括显微镜下多血管炎（MPA）、肉芽肿性多血管炎（GPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）的诊断及治疗作出建议。儿童AAV临床表现多样，在治疗前需进行疾病活动度评估，对严重、活动性患者推荐CD20单抗联合糖皮质激素诱导缓解；严重、非活动性患者推荐霉酚酸酯联合糖皮质激素治疗。早期诊断、规范个体化治疗、长期管理，是提高AAV长期缓解及生存质量的保障。

关键词

抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytop-lasmic antibody，ANCA）相关性血管炎（ANCA associated vasculitis，AAV）是一组寡或无免疫复合物沉积的坏死性血管炎，包括显微镜下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）、肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA；既往称为韦格纳肉芽肿）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA；既往称为Churg-Strauss综合征）［1-3］。AAV主要累及中小血管并以多器官系统受累为临床特征，其中呼吸道和肾脏为最常累及的器官。儿童时期发病的AAV少见，且以MPA和GPA为主［1-3］。儿童AAV起病突然，临床表现多样且进展迅速，病死率较高。早期诊断、及时规范治疗、病情评估对改善预后具有重要意义。由于儿童AAV发病率较低，目前尚缺乏大样本流行病学资料以及儿童AAV随机对照临床试验，因此，本共识绝大多数借鉴成人资料以及儿童相关总结，借鉴2019年欧洲儿科风湿病学组织（pediatric Rheumatology in Europe，SHARE）倡议和2021年儿童关节炎和风湿病研究联盟（Childhood Arthritis and Rheumato-logy Research Alliance，CARRA）并结合我国实际情况形成本次专家共识。

1　流行病学

儿童AAV流行病学资料较少，以女性多见，发病高峰期和诊断时的中位年龄为12～14岁，日本儿童AAV的估计患病率为（3.41～4.28）/100万［2］。法国儿童AAV的年发病率为0.5/100万［3］；瑞典南部儿童GPA和MPA的年发病率均为1.4/100万，而EGPA年发病率为0.4/100万［4］。

2　病因

另外，药物与遗传背景可能同样参与AAV的发病。已证实可诱发AAV的药物包括抗甲状腺药物（丙基硫氧嘧啶、卡比马唑、甲巯咪唑、苄硫尿嘧啶等）、生物制剂（阿达木单抗、依那西普、英夫利昔单抗等）、抗菌药物（利福平、异烟肼、呋喃妥因、甲氧苄啶、磺胺甲恶唑等）、缓解病情抗风湿药（D-青霉胺、柳氮磺胺吡啶）等［6］。遗传背景与AAV关系越来越得到关注，其中MHC基因，尤其是参与干扰素（IFN-γ）信号通路的如HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DQA1、HLA-DQB1、HLA-DRB1、HLA-DRA等基因的单核苷酸多态性与AAV发生有显著关联［7-9］。

3　发病机制

AAV的发病与感染、药物、环境因素、遗传背景有关，ANCA诱导中性粒细胞活化是AAV发病机制中的关键环节，活化的中性粒细胞激活NETs、补体系统、细胞免疫等多种途径参与AAV的发生发展。

4　临床表现

5　辅助检查
AAV临床起病隐匿，临床表现多不典型，因此早期诊断往往困难，AAV辅助检查主要用于疾病诊断和病情评估。包括实验室、影像学和病理学及基因等检查［13］。
5.1　ANCA检测　ANCA 是一组以中性粒细胞和单核细胞胞质成分为靶抗原的抗体总称。临床怀疑 AAV时应采用间接免疫荧光（indirect immunofluorescence，IIF）和酶联免疫吸附测定法（enzyme?linked immunosorbent assay，ELISA）检测 ANCA 类型。应用 IIF 检测 ANCA且根据荧光染色形态不同，分为胞质型ANCA（cytoplasmic ANCA，c-ANCA）和核周型ANCA（perinuclear ANCA，p-ANCA）及不典型ANCA（不典型c-ANCA和不典型p-ANCA）［14］。c-ANCA 的主要靶抗原是 PR3，p-ANCA 的主要靶抗原是 MPO，用 ELISA法检测 ANCA 类型主要有 PR3-ANCA 和 MPO-ANCA。（1）GPA多出现 PR3-ANCA抗体滴度升高和c-ANCA阳性。（2）MPA多出现 MPO-ANCA抗体滴度升高和p-ANCA阳性。研究表明 MPO-ANCA和p-ANCA同时阳性，诊断MPA特异度可达99%［15］。MPO-ANCA 阳性的 GPA 和 PR3-ANCA 阳性的 MPA 并不少见，MPO-AAV中6.3%为 GPA，PR3-AAV 中 68.4%为MPA。（3）EGPA患者约40%为ANCA 阳性，通常是MPO-ANCA［16-17］。不典型c-ANCA或不典型p-ANCA阳性，可出现在炎症性肠病，其他自身免疫性疾病及感染等患者中［14，16］。其检测对AAV的分型，临床表现，治疗反应及预后判断具有重要的临床意义，并且其量值改变可用于AAV患者病情监测，因此建议对抗MPO抗体和抗PR3抗体进行定量检测。抗原特异性免疫学方法检测 PR3-ANCA 和 MPO-ANCA 可以作为可疑 AAV 和ANCA相关性肾炎（AAGN）的 ANCA 筛查方法。
5.2　泌尿系统评估　尿常规，尿蛋白/肌酐，24 h尿蛋白定量（必要时），肾功能，泌尿系统超声。
5.3　呼吸系统评估　胸部计算机断层扫描（CT）、胸片，支气管镜（必要时）。
5.4　免疫系统评估　体液免疫，细胞免疫，补体，自身抗体，抗心磷脂抗体，狼疮抗凝物质，抗肾小球基底膜抗体，类风湿因子，抗环瓜氨酸肽（Cyclic citrulline peptide，CCP）抗体，HLA-B27。
5.5　血液系统评估　血常规，嗜酸性粒细胞计数，网织红细胞计数，凝血纤溶功能。
5.6　循环系统评估　心肌酶谱，心脏彩超，心电图，24 h动态血压监测（必要时）。
5.7　神经系统评估　头颅磁共振成像（MRI），磁共振头颅血管造影（必要时），脑电图（必要时）。
5.8　消化系统评估　肝功能，腹部B超或腹部CT，胃肠镜检查（必要时）。
5.9　内分泌系统评估　甲状腺功能，血糖，电解质。
5.10　运动系统评估　肌酶，关节MRI或B超（必要时）。
5.11　病理组织学检查　病理组织学检查对诊断至关重要。累及肾脏且无禁忌者应尽快行肾穿刺活检术，累及肺、鼻咽喉、皮肤等其他部位者，条件允许可行病理组织活检术。
5.12　排除感染　排除链球菌、支原体、EB病毒、巨细胞病毒、乙肝或丙肝病毒、艾滋病病毒、梅毒螺旋体、人类微小病毒B19、水痘-带状疱疹病毒、结核等感染。
5.13　其他检查　C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、铁蛋白、耳鼻喉科和眼科检查发现听力异常和眼部病变，必要时完善基因检测明确是否有基因突变。

6　诊断及鉴别诊断

6.1　诊断　目前AAV仍无统一的国际诊断标准。血清ANCA阳性是临床疑似AAV的血清学关键诊断标准。尽管2022年美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）/欧洲抗风湿联盟（European League Against Rheumatism，EULAR）制定和发布了新的AAV分类标准（见表2），但旨在血管炎分类而不适用于确定血管炎诊断，且主要适用于成年人［18-20］。2019年欧洲SHARE倡议［13］，儿童GPA可参照2008年EULAR/儿科风湿病国际试验组织（Paediatric Rheumat-ology International Trials Organisation，PRINTO）/欧洲儿科风湿病学会（Paediatric Rheumatology European Society，PRES）分类标准，即符合以下6条中3条可诊断：（1）组织病理学提示动脉壁、动脉周围或血管外存在肉芽肿性炎症。（2）上呼吸道受累：慢性脓肿或血性鼻腔分泌物或反复鼻出血、肉芽肿、鼻中隔穿孔或鞍鼻畸形、慢性或反复鼻窦炎。（3）声门下、气管或支气管狭窄。（4）肺部受累：胸部X线或CT提示结节、空洞或固定浸润。（5）肾脏受累：晨尿尿蛋白定性2+或24 h尿蛋白>0.3 g或尿蛋白（mg）/肌酐（mg）比值>30；尿沉渣提示血尿、红细胞管型；肾脏病理示少或寡免疫复合物沉积的坏死性肾小球肾炎。（6）免疫荧光、酶联免疫吸附试验提示ANCA阳性，包括p-ANCA、MPO-ANCA或c-ANCA、PR3-ANCA。

7　治疗
7.1　治疗原则　AAV治疗分为诱导治疗（控制疾病活动）和维持治疗（预防复发）。治疗前需对AAV患者进行疾病活动及状态评估。目前儿童AAV治疗尚缺乏高质量随机对照实验研究，主要参考成人数据和经验。
7.1.1　疾病活动度评估　推荐应用儿童血管炎活动评分量表（Pediatric Vasculitis Activity Score，PVAS）评估AAV疾病活动度（ⅢC）。目前成人多用伯明翰血管炎活动度评分（Birmingham vasculitis activity score，BVAS）第3版，评估AAV活动性和慢性损伤［22］。PVAS与BVASv.3相比更适合儿童［23］，如体重下降≥2kg修订为体重下降≥原体重的5%；评估血肌酐调整为评估肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）；同时增加了8个新的评估项目如多形皮疹、肠缺血等，且2021年CARRA在制定重症AAV治疗方案时应用了此评分量表［24］。

7.1.2　疾病状态评估　推荐应用2021年美国风湿病学会（ACR）/血管炎基金会定义的疾病状态评估。对于AAV患者，应根据各器官损伤评估疾病状态及严重程度以指导后续治疗。EULAR和ACR均对AAV疾病状态进行了划分，2016年EULAR仅将疾病状态分为无器官受累，器官受累或危及生命，急性快速进展性肾衰或肺出血，难治性，复发［25］。而2021年ACR将疾病状态分为活动性、严重、非严重、缓解、难治性、复发［26］。2021年ACR对AVV疾病状态评估（见表3）。

7.2　诱导期治疗
7.2.1　活动性、严重的AAV
7.2.1.1　推荐利妥昔单抗（Rituximab，RTX）联合糖皮质激素（Glucocorticoids， GC）诱导缓解（ⅡB）　2021年成人ACR指南推荐RTX作为一线诱导缓解治疗AAV药物［26］。RTX是抗CD20单克隆抗体和B细胞耗竭剂，成人RITUXVAS和RAVE两项随机对照实验结果表明［27-28］，RTX诱导缓解的疗效和环磷酰胺（Cyclophosphamide，CYC）相当，RAVE试验显示，RTX对PR3-AAV的疗效显著优于CYC、AZA。目前仅有一项关于儿童AAV（GPA、MPA）应用RTX的临床Ⅱa期试验，其是一项国际非盲单臂研究［29］。该研究同时纳入了25例2～18岁GPA（19例）和MPA（6例）患儿，接受RTX（每周1次，每次375 mg/m2，每次最大剂量≤1 g，连续应用4次）和糖皮质激素［1 mg/（kg·d），最大60 mg/d］治疗，以及预防肺孢子虫感染。结果表明，经18个月至4.5年随访，分别于第 6、12 和 18 个月实现基于PVAS 缓解率达56%、92%和100%；RTX 耐受性良好，总体安全性与接受 RTX 治疗的GPA或MPA成年患者相当。2021年改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease: Improving Global Outcomes ，KDIGO）指南同样建议儿童AAV应用RTX优于CYC，2020年加拿大血管炎研究网络（Canadian Vasculitis research network，CanVasc），2019年SHARE及2021年儿童关节炎和风湿病研究联盟（Childhood Arthritis and Rheumatology Research-Alliance，CAARA）均推荐严重AAV或CYC治疗无效或出现副反应时，应选用RTX［13，24，30-31］。
RTX诱导方案推荐：（1）每周1次，每次375 mg/m2，最大1000 mg/次，共4次（参照成人方案）；（2）每2周1次，每次750 mg/m2，最大1000 mg/次，共2次（目前文献报道的大部分儿科使用方案）。本共识根据国内各中心RTX使用经验及药物安全性，建议每周1次每次375 mg/m2，每次最大量不超过500 mg，根据病情应用2～4次，必要时应用复方磺胺甲[口][恶]唑预防肺孢子虫感染。治疗及随访期间需注意监测输注反应、感染、低丙种球蛋白血症等副反应。
7.2.1.2　静脉注射CYC联合GC诱导缓解（ⅡB）　文献［32］回顾性分析了105例儿童AAV患者，其中70.5%应用CYC诱导缓解，42%患儿在12月时达到缓解。SHARE以及2021年CAARA均推荐儿童活动性、严重AAV的诱导治疗方案使用静脉注射CYC［13，24］。2021年KDIGO指南建议对于 GFR显著降低或迅速下降 ［Scr>40 mg/L（>354 mmol/L）］的患者，诱导治疗首选CYC和GC，或RTX联合CYC［30］。静脉CYC方案可选择适合儿童的EUVAS或NIH方案，疗程3～6个月，直到疾病持续无活动。其中EULAR推荐的使用方法为CYC每次15 mg/kg（最大1.2 g），前3次每2周1次，后续每3周1次；NIH方案推荐每次750 mg/m2，每4周1次，共4～7次。注意监测是否有出血性膀胱炎及性腺毒性。
7.2.1.3　大剂量GC诱导缓解（ⅢD）　大剂量GC为缓解AAV患儿的基本治疗，但甲泼尼龙（MP）冲击治疗对诱导重度AAV最终获益尚无相关RCT研究。近期的一项多中心回顾性分析提示，在CYC诱导缓解的重症AAV患者中联合使用MP冲击治疗并未带来理想益处，相反，MP相关感染等并发症风险明显增加［33］。我国2021年《AAGN诊断和治疗中国指南》推荐临床表现为快速进展性肾小球肾炎、肾活检为新月体型或混合型AAGN，或伴肺出血，先使用MP静脉冲击治疗（500 mg/d，静脉滴注，连续3 d），后续过渡为口服泼尼松［34］。2021年CAAR关于儿童重症AAV治疗推荐静脉MP［30 mg/（kg·d），最大1000 mg，连续1～3 d］，继口服醋酸泼尼松1～2 mg/（kg·d），最大60 mg，2～4周，后续逐渐减量；12周时减量至15～30 mg/d［如果体重<40 kg 则减量至<0.5 mg/（kg·d）］；在6个月时减量至0～10 mg/d［如果体重<40 kg 则减量至<0.2 mg/（kg·d）］［24］。
7.2.1.4　血浆置换（ⅢD）　迄今为止，血浆置换在重症AAV诱导缓解的疗效尚存争议。PEXIVAS 是目前为止血浆置换治疗成人AAV最大样本RCT研究，704例重症AAGN［eGFR<50 mL/min/（1.73 m2）或伴弥漫肺出血］在血浆置换（plasma exchange， PE）联合CYC或RTX基础上，随机分为联合PE或不联合PE治疗并随访7年，结果并未发现PE减少死亡或终末期肾病（end-stage renal disease， ESRD）的发生风险［35］。2016年EULAR、2021年ACR及2021年KDIGO指南建议对于进展为ESRD高风险、肺出血、抗基底膜抗体阳性患者推荐应用血浆置换［25-26，30］。
7.2.1.5　C5a受体抑制剂Avacopan代替GC　Avacopan是一种口服的C5a受体抑制剂，Jayne等［36］报道Avacopan（每次30 mg，每日2次口服）联合CYC或RTX诱导治疗AAV的52 周持续缓解率优于泼尼松，有望成为取代GC的AAV治疗药物。目前Avacopan已在美国和日本批准应用于联合RTX或CYC治疗严重、活动性GPA和MPA成人患者。国际上也有个别病例报道GPA患儿在应用Avacopan联合RTX取得持续缓解。本共识建议在常规治疗效果不佳或GC副反应过大时，可选用Avacopan口服治疗。
7.2.2　活动性、非严重的AAV　推荐霉酚酸酯（MMF）、甲氨蝶呤（MTX）、硫唑嘌呤（AZA）联合GC治疗（ⅢC）。2016年EULAR推荐对于无器官生命威胁的AAV患者建议MTX［0.5～0.7 mg/kg，最大25 mg，1周1次］或MMF［20～30 mg/（kg·d），最大2 g/d］联合GC治疗［25］。2021年ACR推荐对于活动性，非严重GPA成人患者推荐应用MTX联合GC诱导缓解。在不能耐受MTX时可应用AZA［2～3 mg/（kg·d），最大200 mg/d］或MMF［26］。Kuzuya等［37］对MMF作为缓解诱导治疗AAV的疗效进行了系统回顾和Meta分析，发现MPA患者对MMF反应性更好。我国患儿以MPA为主，故本共识推荐首选MMF治疗。
2021年ACR推荐对于活动性，非严重EGPA成人患者可首选美泊利单抗（Mepolizumab，MEP）联合GC治疗［26］。但目前尚无儿童EGPA使用的病例报道。
7.3　维持缓解治疗
7.3.1　MMF、MTX、AZA联合小剂量GC（ⅢC）　活动、非严重AAV患者维持缓解时可序贯应用其诱导缓解药物。成人AAV治疗指南推荐AZA或MTX是维持缓解首推药物。一项长达10年的随访显示，应用MTX或AZA维持治疗两者复发率和存活率差异无统计学意义［38］。与 AZA 相比，MMF 维持治疗的复发率较高。欧洲多中心 IMPROVE 研究显示，激素联合 MMF 维持治疗的累积复发率显著高于激素联合 AZA（55.2%比 37.5%，P<0.01），两组间不良事件差异无统计学意义［39］。因此，对 AZA 过敏或不能耐受 AZA 的AAGN 患者，建议采用MMF进行维持治疗。以上研究均为成人研究，尚缺乏关于儿童的相关研究。因此，本共识建议儿童AAV维持缓解首选MTX或AZA，对上述不耐受可选择MMF维持治疗。
7.3.2　RTX联合小剂量GC（ⅢC）　MAINRITSAN研究纳入115例成人AAV分别予RTX 500 mg（第1、15天，6个月，以后每6个月1次，共5次，总疗程18个月）和 AZA 维持治疗，结果显示28个月时RTX组严重复发率显著低于AZA组（分别为5%和29%，P=0.002）［40］。延长随访至60 个月时RTX与AZA 维持治疗无严重复发存活率分别为71.9%和49.4%（P=0.003）、无复发存活率分别为57.9%和37.2%（P=0.012），表明RTX维持缓解疗效显著优于AZA。另外，基于儿童ARChiVe数据使用RTX维持治疗的频率不断上升［32］。尽管缺乏儿童相关研究，本共识建议在MTX、AZA、MMF疗效不佳、存在禁忌证或副反应时应用RTX维持治疗。RTX维持治疗方案推荐：RTX 375 mg/m2（最大500 mg），1个周期连续应用2次（间隔14 d），以后每6个月1次（或根据患儿CD20指标按需给药）。
7.4　AAV治疗疗程及随访管理　对于儿童AAV一旦诊断需要建立管理档案，规范治疗，个体化长期管理，提高缓解率和生活质量。关于AAV治疗疗程，2016年EULAR及2019年SHARE指南均建议成人在诱导缓解后至少继续持续24个月［13，25］。迄今为止，最大的儿童AAV队列研究发现42%在12个月内获得缓解［缓解标准为GC剂量≤0.2 mg/（kg·d）时PVAS=0］，61%在口服GC>0.2 mg/（kg·d）下维持非活动状态，低于成人缓解率（53%～93%）［32］。因此，儿童AAV治疗疗程长于成人，至少达到持续缓解2年及以上，并长期随访。儿童AAV预后总体较成人为差。文献报道儿童AAV病死率为5%～10%［3］，但 EGPA因心脏受累比例高致病死率高达15%～18%［41］。与成人比较，儿童AAV肾脏受累程度较重，MPA患儿为29%～40%、GPA患儿约10%进展至ESRD［42］。

8　结语
儿童AAV罕见，其发病机制尚未完全阐明，病程中可能出现急进型肾小球肾炎和肺出血等威胁器官或生命的严重症状，临床表现较成人严重。在治疗前全面评估受累器官系统和疾病活动程度至关重要，尽管随着临床研究成果的积累，AAV治疗药物和治疗方案不断优化，但仍缺乏儿童AAV的RCT研究。早期诊断、规范个体化治疗、长期管理，是提高AAV长期缓解及生存质量的保障。