美国国家老龄化研究所（NIA）和约翰霍普金斯大学的研究人员领导的研究小组发现了一组血浆蛋白，它们可能有助于在痴呆症症状出现前几十年预测个人的痴呆症风险。

在7月19日发表于《Science Translational Medicine》上的一项研究[1]中，科学家们使用SomaLogic公司的SomaScan平台测量了10981名中年人的4877种血浆蛋白水平，发现了32种与痴呆症发病有关的蛋白。

据STM论文的第一作者、NIA的研究人员Keenan Walker说，这些蛋白质可以为潜在的痴呆症药物靶点提供洞察力，并最终帮助研究人员开发出能够区分不同形式痴呆症并识别有患病风险的人的检测方法。

Walker指出，虽然阿尔茨海默病和痴呆症是研究活动的重要领域，但大部分研究都集中在老年研究对象上，而针对中年人的研究较少，而许多最终导致痴呆症的过程都是在中年开始的，“我认为，在过去的十年中，人们已经认识到中年是病理生理学开始的时期，因此现在有科学动力开始研究中年。”

研究人员还希望超越淀粉样蛋白、tau、神经丝轻链和胶质纤维酸性蛋白等相对狭窄的标记物群体，这些标记物在痴呆症研究中，尤其是阿尔兹海默症研究中占据了主导地位。

“人们已经将目光锁定在一些似乎可以预测病情发展或认知障碍的生物标志物上，但人们还没有对其他方面进行很多无偏见的搜索。”，Walker表示，在这些研究中发现的一些标志物也是STM研究中的潜在标志物，比如，α-1抗糜蛋白酶和某些补体蛋白等蛋白质“不断出现”。不过，他和同事们发现的几种生物标记物直到最近才被发现。

长期以来，血浆一直是蛋白质组学实验中更具挑战性的样品基质之一。直到最近，基于质谱的高通量方法通常只能在血浆中检测到500到1000个蛋白质。来自SomaLogic和Olink的基于亲和的平台使研究人员能够测量数千种蛋白质，达到了像STM这样大规模研究所需的通量，但随着时间的推移，这些公司也在稳步扩大它们的平台菜单。

Walker说，这些技术上的改进让研究人员发现了以前工作中没有发现的潜在标记物，“我认为，许多最强的生物标记物只有在扩展的 SomaLogic 或 Olink 平台上才会出现。”，他以蛋白质GDF15为例，该蛋白在研究中显示出与痴呆症的联系，是所有已确定的潜在标志物中最强的。

另一个挑战是如何获得随访时间跨度长达二三十年的大型样本队列，Walker指出这类资源相对较少。在他们的发现工作中，研究人员使用了社区动脉粥样硬化风险（ARIC）研究，该研究有25年的随访期。

然而，寻找更多的队列来验证他们的初步结果是一项挑战。

“我们找不到确切的[队列]来进行复制，但我们可以用结构不同的队列进行一些伪重复。”

Walker和他的同事利用SomaScan平台测量了10981名受试者的4877种血浆蛋白的表达水平，发现26种蛋白与25年后痴呆症的发生有显著关联，另外6种蛋白与基线15年后痴呆症的发生有显著关联。

然后，他们试图在其他几个队列中复制他们的研究结果，其中包括ARIC队列的一个子集、欧洲阿尔茨海默病医学信息框架（EMIF-AD）研究中的972个受试者队列以及怀特霍尔II研究中的1834个受试者队列。他们发现，32个潜在标记物中有15个在EMIF-AD或Whitehall II组中得到了复制。

研究人员利用13种蛋白质的表达水平建立了一个模型，用于预测全因痴呆症。该模型的曲线下面积（AUC）为0.66，低于由人口统计学因素、心血管风险因素和APOE4状态组成的模型的0.77。在后一种模型中加入蛋白质标记物后，AUC略有提高，达到0.78。

研究人员还利用双向双样本孟德尔随机化方法研究了这些蛋白质在阿尔兹海默症发病过程中的因果作用，发现SERPINA3和CLSTN3这两种蛋白质可能是因果关系。在反方向进行孟德尔随机化后，他们确定阿尔兹海默症是32个标记物中9个表达水平变化的潜在原因。

Walker指出，这一发现表明，早在一个人四五十岁的时候，就可以检测到阿尔兹海默症导致的蛋白质水平失调，“我们发现了一两个致病蛋白质，但更重要的是，在那些20或30年后患上痴呆症的人的第四或第五个十年中，外周生物学和失调是显而易见的。”

研究人员的目标是以多种方式跟进他们的研究成果。Walker说：“我们希望从机理上研究被我们确定为潜在致病因素的蛋白质，看看它们是否是可以[治疗]的靶标。”

此外，探索不同标记物所涉及的不同生物通路有助于研究人员更好地理解可能导致阿尔茨海默病的病理生理学的异质性。

“我们认为淀粉样蛋白和tau是必要的，但不一定充分。蛋白稳态破坏、免疫功能障碍、突触功能障碍等其他因素可能不会发生在每个人身上，但我们可以说，对于高危人群来说，好吧，这种痴呆可能是由蛋白稳态功能障碍或免疫功能障碍驱动的——这些生物学方面的因素也会导致疾病进展。”，Walker补充说：“我对疾病的特异性路径预测很感兴趣--生物学某一方面的故障如何预测未来的某些不良神经认知结果。”

近期内，研究人员的目标是进一步验证他们确定的标记物，尤其是潜在的致病标记物。Walker说：“接下来最重要的事情是，我们如何降低风险并验证这些标记？这正是我们要弄清楚的。而且我们还需要研究‘是否要使用动物模型？’、‘是否要使用IPSCs？’这样的问题。”

参考文献

[1] Walker KA, Chen J, Shi L, Yang Y, Fornage M, Zhou L, Schlosser P, Surapaneni A, Grams ME, Duggan MR, Peng Z, Gomez GT, Tin A, Hoogeveen RC, Sullivan KJ, Ganz P, Lindbohm JV, Kivimaki M, Nevado-Holgado AJ, Buckley N, Gottesman RF, Mosley TH, Boerwinkle E, Ballantyne CM, Coresh J. Proteomics analysis of plasma from middle-aged adults identifies protein markers of dementia risk in later life. Sci Transl Med. 2023 Jul 19;15(705):eadf5681. doi: 10.1126/scitranslmed.adf5681. Epub 2023 Jul 19. PMID: 37467317.