患者为60岁男性，因“头晕伴双耳听力下降2月”入院，经积极给予止晕对症治疗后效果欠佳。入院后完善相关检查，发现患者血液粘稠，外周血涂片示红细胞缗钱状排列，球蛋白明显偏高。进一步完善免疫球蛋白六项、蛋白电泳、免疫固定电泳提示有M带，IgM-κ型；骨髓检验结果报告：符合淋巴细胞增殖性疾病，不排除华氏巨球蛋白血症；骨髓活检：结合免疫组化，符合B细胞淋巴瘤，考虑淋巴浆细胞淋巴瘤；流式细胞：送检标本可见约5.3%的CD5-和CD10-的成熟单克隆B细胞和约6.0%单克隆浆细胞，且伴免疫表型异常；MYD88基因L265P突变阳性。患者目前考虑诊断“华氏巨球蛋白血症”，经血浆置换后患者目前头晕、听力减退较前好转，告知患者及家属病情及预后，拟行“硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松（VCD方案）。

案例经过

患者：男，60岁；主诉：头晕伴双耳听力下降2月；查体：36.2℃，血压124/90mmHg；神经系统查体：神志清晰，双侧瞳孔等圆等大、左侧瞳孔直径3（mm），右侧瞳孔直径3（mm），左侧瞳孔对光反射+，右侧瞳孔对光反射+，鼻唇沟对称，伸舌居中，咽反射正常，颈软，四肢肌力V，四肢肌张力正常，四肢感觉正常、双侧腱反射正常，病理征阴性，双耳听力减退，闭目难立征阳性。否认高血压、糖尿病病史；否认肝炎、结核等传染病病史。否认家族性遗传病史。

患者此次以“头晕伴双耳听力下降2月”入院，否认高血压病，糖尿病，有吸烟史，神经系统查体：双耳听力减退，躯干共济运动失调。头颅CT未见异常。诊断：耳源性眩晕；突发性耳聋；积极完善肝肾功、电解质、血凝、血脂、血球等相关检查，同时完善动态血压、动态心电图、头颅核磁等相关辅助检查，暂给予止晕等对症治疗。

实验室检查发现患者血液粘稠，外周血涂片示红细胞缗钱状排列，球蛋白明显偏高。进一步完善免疫球蛋白六项、蛋白电泳、免疫固定电泳提示有M带，IgM-κ型；结合患者眩晕、听力减退，考虑患者浆细胞肿瘤可能性大，目前已给予止晕对症治疗，效果欠佳。

联系转入血液科，继续完善相关检查。患者转科后进一步完善骨髓穿刺+骨髓活检，骨髓检验结果报告：符合淋巴细胞增殖性疾病，不排除华氏巨球蛋白血症，请结合临床其他检查（淋巴细胞占44%可见浆样分化淋巴细胞）；骨髓活检：结合免疫组化，符合B细胞淋巴瘤，考虑淋巴浆细胞淋巴瘤；流式细胞：送检标本可见约5.3%的CD5-和CD10-的成熟单克隆B细胞和约6.0%单克隆浆细胞，且免疫表型为CD19+、CD20+、CD5-、CD10-，胞内免疫球蛋白kappa轻链限制性表达。

另可见浆细胞占有核细胞总数约6.0%，其免疫表型为CD38+dim、CD138+dim、CD56-、CD117+部分，胞内免疫球蛋白kappa轻链限制性表达，提示为单克隆浆细胞；MYD88基因L265P突变阳性。

检验案例分析

实验室检查时，发现患者血液粘稠并有沙粒样颗粒，血细胞计数检查无法测出结果，生化项目也无法测出结果。让患者到检验科采血，末梢采血后立即制备血涂片；静脉采血后血样还是粘稠并有沙粒样颗粒，立即上机检测还是不能纠正。考虑有冷凝集，用37℃水浴箱孵育30分钟和血浆置换的方法也都无法纠正，最后采用希森美康XN9000系列的预稀释模式进行处理，测出结果。发现患者红细胞计数、血红蛋白减低，推片复检，红细胞缗钱状排列(图1)。

  

图1 血细胞分析结果及红细胞缗钱状排列（瑞吉染色，1000倍）

生化血清样本37℃水浴箱孵育30分钟后立即上机检测测出结果。球蛋白明显偏高，血钙降低。球蛋白高考虑可能多发性骨髓瘤，此病一般血钙高。本患者血钙低考虑可能是低白蛋白影响。血钙几乎全部存在于血浆中，分为离子钙和结合钙。大部分结合钙以血清白蛋白(ALB)为载体，故血钙受血清ALB影响较大。

临床上实际测定的是血清总钙，故未考虑到ALB对血钙的影响。若血清ALB明显降低，结合钙相对减少，以致血清总钙量出现降低。但因发挥生理作用的离子钙不减少，不出现低血钙症状，所以要用校正公式测血钙。患者校正后血钙为2.19mmol/L。

立即联系临床医生，患者高粘滞血症明显，红细胞缗钱状排列，球蛋白高，考虑浆细胞肿瘤疾病可能性大，患者神经系统症状可能是由于浆细胞肿瘤所致，建议加做免疫球蛋白六项、蛋白电泳、免疫固定。电泳提示有M带，IgM-κ型（图2）。

  

图2 免疫固定电泳结果

一般多发性骨髓瘤患者高粘滞血症不会这么严重，且M带为IgM-κ型，笔者考虑会不会是华氏巨球蛋白血症，约25%的华氏巨球蛋白血症患者无明显症状，有症状的患者，包括淋巴结、肝脾肿大，由于IgM升高，使血液粘滞性显著升高，引起的头晕头痛等症状，临床表现以周围神经病最为常见。

查阅资料Sia试验为巨球蛋白血症的快速筛选试验，将患者血清滴入蒸馏水的试管中，立刻出现沉淀。第一管对照：蒸馏水；第二管正常对照：蒸馏水+正常患者血清；第三管试验管：蒸馏水+患者血清。实验结果示：对照及正常对照管均无沉淀，患者血清加入蒸馏水中立即出现沉淀（图3）。

联系神经内科主管医生，患者可能华氏巨球蛋白血症，血液粘稠度高，随时可能发生血栓形成的风险，建议立即转入血液科继续完善相关检查，明确诊断，规范治疗。

  

图3 sia试验及生化结果

转入血液科完善相关检查后：骨髓检验结果报告：符合淋巴细胞增殖性疾病，不排除华氏巨球蛋白血症，请结合临床其他检查（淋巴细胞占44%可见浆样分化淋巴细胞）图4；骨髓活检：结合免疫组化，符合B细胞淋巴瘤，考虑淋巴浆细胞淋巴瘤；流式细胞：送检标本可见约5.3%的CD5-和CD10-的成熟单克隆B细胞和约6.0%单克隆浆细胞，且免疫表型为CD19+、CD20+、CD5-、CD10-，胞内免疫球蛋白kappa轻链限制性表达。另可见浆细胞占有核细胞总数约6.0%，其免疫表型为CD38+dim、CD138+dim、CD56-、CD117+部分，胞内免疫球蛋白kappa轻链限制性表达，提示为单克隆浆细胞；MYD88基因L265P突变阳性。

图4 骨髓涂片细胞形态（瑞吉染色，1000倍)

临床案例分析

病例特点

患者于2月前无明显诱因出现头晕及双耳耳鸣及听力下降，每于坐起时出现头晕，持续数秒钟缓解，平躺时头晕症状缓解，整日卧床，站立时行走不稳，头晕同时伴有耳鸣及听力下降，右耳听力下降明显。就诊外院，给予银杏叶注射液及盐酸倍他司汀注射液静点，症状未缓解，病程中自2021年10月20日至2022年1月20日出现发作性神志不清，持续时间约3分钟缓解，此次为进一步明确诊断，就诊我院。神经系统查体：双耳听力减退，躯干共济运动失调。头颅CT未见异常。诊断：耳源性眩晕；突发性耳聋。

从检验结果诊断

外周血涂片示红细胞缗钱状排列，球蛋白明显偏高，校正后血钙为2.19mmol/L。进一步完善免疫球蛋白六项、蛋白电泳、免疫固定电泳提示有M带，IgM-κ型。

其他辅助检查协助诊断

患者既往否认高血压病史，入院后监测血压正常范围。给予止晕对症治疗，效果欠佳。头颅CT平扫（双源） 脑CT平扫未见明显异常。建议结合病史、必要时完善MRI进一步检查、随诊。两侧上颌窦囊肿。腹部常规超声检查(肝胆胰脾肾）：1、肝内钙化灶，2、胆囊壁毛糙。心脏彩色多普勒超声检查：室间隔及左室后壁稍厚，主动脉瓣微少量反流，二尖瓣微少量反流，左心收缩功能正常。颈部血管（颈动脉+椎动脉+锁骨下动脉）：双侧颈动脉内膜粗糙，双侧椎动脉未见异常，双侧锁骨下动脉未见异常。

转入血液科完善相关检查明确诊断

患者转入血液科后完善相关检查，骨髓检验结果报告：符合淋巴细胞增殖性疾病，不排除华氏巨球蛋白血症；骨髓活检：结合免疫组化，符合B细胞淋巴瘤，考虑淋巴浆细胞淋巴瘤；流式细胞：送检标本可见约5.3%的CD5-和CD10-的成熟单克隆B细胞和约6.0%单克隆浆细胞，且伴免疫表型异常；MYD88基因L265P突变阳性。综合以上结果诊断为“华氏巨球蛋白血症”。

知识拓展

根据患者为60岁男性，头晕伴双耳听力下降2月，经积极给予止晕对症治疗后效果欠佳。入院后完善相关检查，发现患者血液粘稠，外周血涂片示红细胞缗钱状排列，球蛋白明显偏高（由于血清ALB明显降低，结合钙相对减少，以致血清总钙量出现降低，经校正后血钙2.19mmol/L）。进一步完善免疫球蛋白六项、蛋白电泳、免疫固定电泳提示有M带，IgM-κ型。

M蛋白常发生于以下疾病：

(1)多发性骨髓瘤：该病是骨髓内单一浆细胞异常增生的一种血液系统恶性肿瘤，其特征表现为恶性浆细胞在骨髓内克隆性异常增殖，血清中出现过量的单克隆免疫球蛋白（monoclonal immunoglobulin）或其多肽链亚单位，即M成分（monoclonal component）或M蛋白（monoclonal protein），临床上以溶骨性骨病、贫血、肾功能损害、高钙血症为特征。

骨髓增生活跃或明显活跃，瘤细胞占有核细胞总数10%以上，可多达80%。骨髓活检可提高检出率。联合检测CD38、CD138、CD45、CD19、CD56可区分骨髓瘤细胞和其他细胞。此病人骨髓骨髓细胞形态及免疫表型不支持此病。

(2)华氏巨球蛋白血症：该病起源于B细胞，是血液病中一种罕见的肿瘤，占B细胞淋巴瘤的1%-2%^[1]。其主要特征为骨髓中有浆细胞样淋巴细胞浸润，同时外周血清中IgM呈单克隆性增高。华氏巨球蛋白血症早是由淋巴样浆细胞恶性增生，合成分泌大量单克隆巨球蛋白IgM所致的较为少见的疾病。

据临床上研究，90%的患者检测出MYD88L265p基因突变，可能为该疾病的致病原因，但还需进一步深入研究。患者多为老年男性，约25%的华氏巨球蛋白血症患者无明显症状，有症状的患者，包括淋巴结、肝脾肿大，由于IgM升高，使血液粘滞性显著升高，引起的头晕头痛等症状^[2]。

肿瘤浸润器官引起一系列病症，包括贫血，多数患者伴有全血细胞减少，少数患者出现白细胞增高，血小板减少现象。其诊断满足两个条件;（1）骨髓中出现小淋巴结细胞，表现为浆细胞样和（或）浆细胞的分化特征;（2）外周血中有单克隆IgM升高^[3]。

MYD88L265P突变的患者具有更高的血清IgM水平，更低的IgA、IgG水平和更重的骨髓侵犯^[4-5]。因此,NF-KB通路成为WM治疗的潜在靶点。蛋白酶体抑制剂硼替佐米通过抑制NF-KB及其抗凋亡的靶基因发挥抗肿瘤效应^[6]，使多发性骨髓瘤的疗效得到大幅提高^[7]。

本病与多发性骨髓瘤IgM型的鉴别要点 ①多发性骨髓瘤的骨髓中是骨髓瘤细胞(原始或幼稚浆细胞)浸润，而本病的骨髓中是淋巴样浆细胞浸润。②溶骨性病变在多发性骨髓瘤常见，而在本病少见(仅2%左右)。③肾功能损害在多发性骨髓瘤常见，而在本病少见。在上述3点中第①点最为关键。综合患者各项检查报告诊断为“华氏巨球蛋白血症”。

案例总结

从检验的角度来看，患者血液粘稠并有沙粒样颗粒，血细胞分析无法测出结果，经过孵育和血浆置换仍无法纠正。联系医生将患者带至检验科静脉重新采血，采血后发现血液流动性差、粘稠，有沙粒样颗粒，立即上机检测仍然无法改善，又给患者进行末梢采血涂片。

采用仪器预稀释模式进行样本检测，结果示红细胞计数、血红蛋白减低。血涂片示红细胞缗钱状排列。查看将患者生化结果球蛋白明显偏高，考虑浆细胞中流可能性大，立即与神经内科医生联系加做免疫球蛋白六项、蛋白电泳、免疫固定电泳，检测后提示有M带，IgM-κ型。由于MM常伴有肝、脾大，骨痛、骨质疏松和病理性骨折，肾功能损害等，且IgM型较少见。

而华氏巨球蛋白血症是血液中呈现大量单克隆巨球蛋白(IgM)为特征的B淋巴细胞的恶性疾病，溶骨病变少见。由于IgM升高，使血液粘滞性显著升高，引起的头晕头痛等症状。查阅资料简单进行sia试验进行初步鉴别，sia试验阳性，考虑华氏巨球蛋白血症可能性大。建议患者转入血液科完善检查，明确诊断对症治疗。

骨髓检验结果报告：符合淋巴细胞增殖性疾病，不排除华氏巨球蛋白血症；骨髓活检：结合免疫组化，符合B细胞淋巴瘤，考虑淋巴浆细胞淋巴瘤；流式细胞：送检标本可见约5.3%的CD5-和CD10-的成熟单克隆B细胞和约6.0%单克隆浆细胞，且伴免疫表型异常；MYD88基因L265P突变阳性。综合以上结果诊断为“华氏巨球蛋白血症”。

检验医师可以通过一些细微的影响检验结果的因素进行分析，找到解决方案。并通过对临检、生化等多项目综合分析，建议临床加做部分项目以查清病因。最终为疾病的诊断提供确凿而完整的实验室证据，为病人争取了宝贵的治疗时机。

从临床角度来看，该患者初诊为耳源性眩晕；突发性耳聋，经积极给予止晕对症治疗后效果欠佳。检验科医生打电话沟通患者血液样本粘稠，并建议加做蛋白电泳等项目。从小线索一步步检查发现患者头晕、听力下降是由血液系统疾病累及所致，及时对患者进行转科处理，在血液科明确病因后，经血浆置换后患者头晕、听力减退较前好转，并行“硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松（VCD方案），治疗有效。检验科、神经内科、血液科三个科室积极沟通，在很短的时间内对患者有了初步诊断，再进一步用骨髓、免疫分型、基因检测明确，从而达到疾病的确诊和治疗，达到了早诊断、早治疗的目的。本案例中检验科的工作也得到了临床医生的认可，精准医学正需要这种多学科之间的协助，才能共同解决更多的问题。

专家点评

石河子大学医学院第一附属医院检验科 马雅静  主任技师

华氏巨球蛋白血症(WM)是血液中呈现大量单克隆巨球蛋白(IgM)为特征的B淋巴细胞的恶性病。约占巨球蛋白血症的25%。WHO将其作为淋巴浆细胞淋巴瘤。老年人多见，中位年龄65岁，男性多于女性。早期缺乏特异性临床症状，仅有乏力、疲劳、体重减轻等表现，随着病情进展，可表现为肝脾淋巴结肿大、高粘滞血症、冷球蛋白血症、冷凝集素血症、周围神经病变、原发性淀粉样变。疾病进展缓慢，易误诊、漏诊。本案例从一管未测出结果的血样本为线索，积极查找原因。结合生化检测异常结果，主动给临床医生提出进一步检查的建议，查阅文献进行简单鉴别试验，考虑为华氏巨球蛋白血症。与神经内科医生沟通建议患者转科查找病因，为临床进一步明确诊断提供帮助，彰显出扎实的理论基础和丰富的临床工作经验。

检验人员在工作中应主动学习临床医学和检验医学的专业知识，不断提升自己的知识储备和工作能力，积极与临床沟通交流，协助临床做出正确、全面的诊断。此案例充分体现了实验室检查在临床诊断中的重要性，为如何开展检验和临床沟通，提高临床诊断准确性和效率提供了新思路。

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