2015年底，近3.25亿人患有慢性肝炎。病毒性肝炎在2015年导致134万人死亡。抗病毒药物可治愈95%以上的丙肝感染者。WHO的目标是“到2030年，新发病毒性肝炎感染减少90%，慢性乙肝和丙肝治疗覆盖80%患者，并将病毒性肝炎引起的死亡数减少65%，达到诊断率90%、治疗率80%”，但我国当前CHB诊断率仅19%，治疗率仅11%。

乙肝及其实验室检测指标

2016年WHO发文，如果不采取必要措施增加治疗可及性，到2030年中国可能有1000万人死于慢性肝炎，其中大多数均可避免，因此治疗极为迫切。

乙肝病毒HBV生命周期和可测量的病毒标志物：乙型肝炎病毒（HBV）是一种DNA包膜病毒，含有松弛环状DNA基因组，在感染细胞核中转化为cccDNA表观体。这些cccDNA分子作为转录模板，用于生产编码病毒结构和非结构蛋白的病毒RNA。

HBcAg通过结合基因组前RNA形成核衣壳颗粒。一旦基因组前RNA被逆转录成DNA，含有HBsAg的脂质层就会包裹颗粒，之后作为病毒粒子分泌到血液中。当逆转录抑制时，将分泌具有RNA基因组而非DNA基因组的病毒颗粒。

 乙肝病毒HBV生命周期和可测量的病毒标志物

（出自文献：Modified from Tanaka et al.Hepatol Res 2013.）

目前对乙肝难以实现完全治愈，所以未来要结合免疫治疗来针对cccDNA，消除病毒复制的起始密码，从而治愈乙肝。

HBV感染的常见血清学标志物：

乙肝HBV标志物的变化

大部分急性感染者的表面抗原滴度会逐渐下降甚至消失。

慢性感染者的表面抗原阳性持续半年以上，期间有些患者会出现E抗原阳性，即常说的大三阳，而抗原阴性、抗体阳性的患者，两者都有最后发展为肝硬化、肝癌的风险。

诊断为急性HBV感染患者，如果6个月后HBsAg检测结果仍为阳性指示慢性肝炎。病毒水平的变化可用于监测患者对治疗的应答，且与疾病进展相关，水平升高表明在抗病毒治疗期间出现了耐药变异体病毒水平。

HBV实验室检测指标如何助力乙肝患者管理

乙肝治疗通常分为三步：第一步，实现生化指标正常，保持患者肝功能正常，维持转氨酶正常水平；第二步，通过口服合肝或者合肝类似物可达到目标，在半年内定量降到无法检测的水平；第三步，根据表面抗原定量，实现临床治愈。强调所有乙肝诊断或治疗都依赖病毒HBV DNA检测。临床使用HBV DNA 20单位以上的基因检测较多，能更准确的判断疗效。

(一)病毒标志物

一般情况下，感染恢复期通常表现为抗HBc单个抗体阳性。即使表面抗原阴性，单纯核心抗体阳性患者，在使用激素、抗排斥药物、生物靶向制剂何抗肿瘤化学药物时，也存在HBV再激活风险，必要时进行抗病毒治疗。抗病毒指南也明确规定DNA阳性患者要进行抗病毒治疗。

(二)HBV实验室检测指标

常用HBV血清学标志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc IgM以及HBV DNA定量监测。现在主要关注对疗效有密切影响的指标—表面抗原（HBsAg）定量、HBV DNA定量。

HBsAg定量水平可反映疾病分期与疾病进展风险，也可用于指导重组人干扰素和聚乙二醇干扰素α治疗。HBV DNA定量主要用于评估HBV感染者病毒复制水平，是抗病毒治疗适应证选择及疗效判断的重要指标。在抗病毒治疗过程中，获得持续病毒学应答可显著控制肝硬化进展和降低肝细胞癌发生风险。HBV DNA定量采用实时定量聚合酶链反应法，检测下限值因不同生产厂商的试剂而异。

基线HBV DNA检测，预测HCC风险：REVEAL研究是1991年至1992年中国台湾地区开展的一项基于人群的前瞻性队列研究，共纳入3653名未经治疗的30-65岁HBsAg阳性和HCV抗体阴性的慢性乙肝感染者进行随访。通过随访检查和国家癌症登记处、国家健康保险数据库、死亡证明系统数据，确定肝硬化和肝细胞癌(HCC)发生情况。结果表明，患者HBV DNA水平越低，肝细胞癌风险越低。肝硬化和HBV DNA水平是肝细胞癌最强的风险预测因子。

HBsAg定量：越来越多的证据表明表面抗原低度越高，发展成肝硬化肝癌的风险越大。部分优势人群的乙肝可以治愈，通过表面抗原血清学转换，把表面抗原转阴，从而实现表面抗体阳性，达到临床治愈。乙肝治愈最强调的是表面抗原定量，也是观察疗效最好的标志。

肝硬化和HBV DNA水平是肝细胞癌最强的风险预测因子

（出自文献：Chen CJ,et al. J Gastroenterol Hepatol. 2011 Apr;26(4):628-38.）

基线HBsAg水平预测患者的治疗效果：一项关于IFN治疗时机选择的随机对照研究，共纳入200例经ETV抗病毒治疗后后HBV DNA <103拷贝/mL,HBeAg <100 PEIU/mL 的 HBeAg 阳性的 CHB 患者，结果显示基线HBsAg＜1500 IU/mL，治疗结束时HBsAg清除率更高。医院的治疗药物是干扰素，副作用较多，若表面抗原定量不够精确，盲目使用，患者获益会远远小于副作用。HBsAg水平可预测患者的临床治愈率，总体接近30%。治疗后若表面抗原小于1500 IU/mL，24周可实现20%的清除率，若小于500 IU/mL，24周则可实现50%以上的清除率。

HBsAg定量测定是乙肝治疗的重要预测因子：一项前瞻性、多中心、单臂、开放标签研究，纳入41名患者，结果证实：基线HBsAg水平越低，HBsAg清除率越高。目前实现HBV DNA阴转的关键问题在于及时发现低病毒血症，通过调整药物或者加用药物，把HBV DNA降低至检测不到的最低水准。在临床观察中，24周、48周或72周是非常重要的节点，达到节点患者如果未完成治疗目标，没有实现HBV DNA阴转，应及时更改治疗方案。

HBsAg和HBV DNA联合的价值

1)HBV感染的不同阶段：低水平HBsAg<1000IU/ml和HBV DNA≤ 2000 IU/ml可用于识别非活动期的携带者。

2)OBI感染的检测：OBI与S基因突变相关，HBsAg试剂的突变检测能力很重要。

3)HCC的风险预测：血清HBV DNA和HBsAg都需要监测, HBsAg>1000IU/ml和HBV DNA>2000IU/ml预示更高风险的HCC。

4)NA 治疗监测：HBV-DNA阴性且qHBsAg处于低水平的核苷类药物治疗的患者停药后复发风险低。

联合两种标志物，对疾病的分期，风险及病程的预估，治疗方案的调整有临床意义

(三)实验室检测指标如何指导停药？

表面抗原可指导停药时机：不同于糖尿病、高血压等慢病，患者对乙肝长期用药的接受度更低，担心无法停药。最新版指南提出了停药指征，即表面抗原低度低于200 IU/mL以下都可考虑停药，且复发率很低。在治疗过程中，抗体水平也是非常重要的观察指标，一般临床上要求表面抗体在100 IU/mL以上即可停药，低于100 IU/mL则不推荐，这依赖于检验科提供一个确切可靠的数据帮助医生判断。

HBsAg定量可预测停药后的持久应答：针对来自3项全球性、大规模研究中的接受PEG-IFN治疗的803例CHB受试者，分析PEG-IFN治疗HBeAg阳性CHB患者的预测原则。HBsAg是PEG-IFN应答的强预测因子，在不同基因型患者中，应答者的HBsAg定量均下降更多。

注：应答：停药后6个月HBeAg清除且HBV DNA<2000IU/ml

出自文献：Sonneveld MJ,et al.Hepatology 2013; 58:872-880

(四)长期抗病毒治疗

2017 EASL指南中HBV DNA抑制代表了目前所有治疗疗效的基石，推荐NA治疗期间的病毒学应但定义为采用检测下限为10 IU/ml的敏感PCR检测不到HBV DNA。2019年我国非一线NA经治CHB患者治疗策略调整专家共识同样提到病毒定量检测推荐使用国内外公认的高敏感的检测方法，Nas治疗必须将血清中HBV DNA降的越低越好。

HBV实验室检测的挑战及展望

目前HBsAg实验室检测主要面临两个挑战，一是检测试剂盒灵敏度不够带来的漏检，二是抗体试剂设计模式导致的突变株漏检。已上市的HBsAg试剂分析灵敏度差异大，最好的试剂和最差的试剂之间相差10倍。而中国约70％的患者具有HBsAg突变，共发现136种特有突变(全球共345种) 。因此，临床需要更高的变异株检出能力和更加精确、准确的检验试剂，以筛选出更多疾病，能更精确灵敏地反应出乙肝情况。同时，人群中突变的研究表明表面抗原在亚洲人群的自然突变率很高，需要更精准的检测试剂盒检测突变。医院检验科对HBV的管理有赖于检测公司提供更加精确灵敏的试剂帮助治疗。