胃癌是全世界范围内排名第四位的最常见的恶性肿瘤，且是东亚最常见的癌症。该病靶向治疗药物的研发主要集中在一些已知的致癌基因上，但目前靶向治疗效果有限。

韩国国立癌症中心和美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心等处的研究者对胃癌的致瘤机制进行了进一步的研究，发现肝细胞核因子HNF4α为胃癌的一个通道癌蛋白，AMPKα-HNF4α-WNT5A信号轴可作为药物研发潜在的新的靶向通路，相关研究成果在线发表于近日的Gut杂志上。

研究综合分析了亚太地区和高加索人的胃肿瘤基因表达数据集和22份新获得的胃肿瘤组织及与之匹配的非癌样本中的基因表达情况，并通过RNA干扰和/或药物抑制实验对常见过度表达的癌基因及其组成的信号通路进行了抑制性研究。

研究发现，肝细胞核因子HNF4α表达上调是胃肿瘤的一个重要的信号事件，且拮抗HNF4α具有抗肿瘤作用。胃癌肿瘤细胞系的扰动实验（perturbation experiments）和异种移植物模型（xenograft models）进一步证实AMPKα信号和AMPK受体激动剂二甲双胍可下调HNF4α的表达，而阻断HNF4α活性可导致细胞周期蛋白下调、细胞周期停滞和肿瘤生长抑制。HNF4α还可通过其靶基因WNT5A来调节WNT信号通路。

这项研究表明，HNF4α是胃癌的通道癌蛋白，可被AMPK信号和WNT信号上游等通路调节。HNF4α可调节一般恶性表型所特有的"代谢开关"（AMPK–HNF4α–WNT致瘤信号轴），其靶标WNT5A具有潜在的弥漫型胃肿瘤预后价值。研究认为，AMPKα-HNF4α-WNT5A信号级联可作为胃癌药物研发潜在的新的靶向通路。