由新型冠状病毒（SARS-CoV-2）导致的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情已持续两年。SARS-CoV-2诱发不同程度的呼吸系统和全身性疾病，截至目前全球累计确诊COVID-19病例超4.1亿，并已导致超过580万人死亡，严重威胁全球公共健康。研究发现，SARS-CoV-2感染导致促炎细胞因子过度分泌是诱发重症肺炎的重要原因，选择合适的抗炎药物及疗法已成为降低COVID-19重症率和死亡率的一个重要研究方向。临床研究显示，性别也是影响COVID-19预后的重要生物学因素，男性感染SARS-CoV-2后的重症率和死亡率高于女性。我室和香港大学的联合研究团队在前期基于叙利亚金黄地鼠模型的动物实验中发现，雄性地鼠相比雌性地鼠在感染后可表现出更为严重的疾病生理学特征和肺部病理学改变。然而，性别差异影响COVID-19疾病预后的分子机制尚未明确。

图1 孕酮治疗SARS-CoV-2感染的雄性地鼠。（a）不同剂次孕酮治疗和样品采集示意图；（b）体重变化趋势；（c）感染后第七天肺组织H&E染色；（d）肺部病理学评分

近期，我室和香港大学的联合研究团队通过一系列动物实验发现孕酮（一种主要的雌性激素）在保护雌性地鼠免于重症COVID-19中具有重要作用，并可用于有效减轻SARS-CoV-2对雄性地鼠的致病性。研究显示，在SARS-CoV-2感染的雄性地鼠中，孕酮给药能够抑制体重下降、病毒复制以及重症肺炎和肺纤维化等典型的COVID-19疾病特征，其治疗效果与给药剂次呈正相关；在SARS-CoV-2感染的雌性地鼠中，孕酮给药可降低COVID-19相关症状至轻微程度。研究发现，对SARS-CoV-2感染后地鼠进行孕酮给药可有效抑制促炎细胞因子IL-6、IL-10、TNF-α 和 IFN-γ 的表达水平，显示在感染后抑制炎性细胞因子过度表达可有助于减轻疾病症状，保护地鼠免于SARS-CoV-2感染导致的重症肺炎。同时，联合研究团队在地鼠模型中也尝试使用临床常用抗炎药物地塞米松治疗重症COVID-19，研究发现其具有与孕酮治疗类似的抑制细胞因子风暴和缓解肺部损伤的效果。然而，持续的地塞米松治疗会抑制宿主针对SARS-CoV-2的特异性免疫应答，降低血清中和抗体水平，导致主要呼吸道组织（鼻甲、气管和肺）病毒载量上升，提示了联合使用抗病毒药物和抗炎药物治疗重症COVID-19的必要性。上述研究结果揭示，孕酮可能在性别因素与新冠感染和致病性的相互作用中起到较为重要的作用，合理使用抗炎药物或代谢物抑制细胞因子风暴可成为缓解SARS-CoV-2感染导致的重症肺炎的有效策略，相关模型和研究结果可为进一步研究COVID-19致病机制和研发治疗药物提供参考。

图2 地塞米松治疗SARS-CoV-2感染雄性地鼠效果总结示意图

上述系列研究成果近期在Signal Transduction and Targeted Therapy和Cellular & Molecular Immunology期刊在线发表。我室博士后袁伦志、博士生马建、硕士生周明、技术员吴坤和香港大学朱华晨副教授为共同第一作者。我室夏宁邵教授、程通教授和香港大学管轶教授为共同通讯作者。上述研究得到国家科技重大专项、国家自然科学基金、中国博士后科学基金和中国医学科学院创新单元项目的支持。

论文链接:

https://www.nature.com/articles/s41392-021-00860-5

https://www.nature.com/articles/s41423-021-00793-7