上一篇提到美国纽约州的公共卫生实验室沃兹沃斯中心生物化学实验室Robert Rej教授团队在进行临床酶活性检测中，发现一些商业质控品在不同方法学间的差异，与病人血清不一样，因此于1973年首次提出“commutability”这一概念。随后科学家们在其他临床检验项目中也发现了类似问题，业界逐渐接受了参考物质应具备“commutability”(互换性)这一属性。如今，过去了40多年，“commutability”的定义与当初相比也发生了一些扩展，随着实践工作的进展，大家对互换性的认识也逐渐加深。

从这一篇，我将介绍另一个重要人物W.Greg Miller教授，Miller教授是美国弗吉尼亚联邦大学病理系主任，他是全球著名的标准化专家，一直致力推进医学实验室标准化和一致化。Miller教授发表了很多论文，特别是他陆续发表了三篇关于互换性的综述文章，这三篇文章阐述“commutability”的演变与发展，对我理解“commutability”有很大帮助，在此分享给大家。本篇重点介绍Miller教授2006年在《ClinicalChemistry》上的题为“Why Commutability Matters（互换性为什么很重要）”的文章。

互换性与溯源性是紧密相连的。无论医学实验室使用什么检测系统，病人样品的结果应具有可比性，这是医学实验室的目标。要想实现这一目标，建立计量溯源性是一条有效的路径，即常规的方法（检测系统）尽可能溯源到现有的高级别的参考物质和参考方法。在医学实验室研究计量溯源性过程中，逐步发现参考物质互换性的重要。参考物质被用于建立或验证计量溯源性，它有一个赋值，该值代表了对真实值的最佳估计，由参考测量程序赋值，或在没有参考测量程序时由一致化程序确定该参考物质的浓度（或活性）。当某个参考物质用于常规方法时，必须在所有使用该参考物质的常规方法间确认其互换性，这样就能确保当测量患者样品时，无论实验室使用何种常规方法，患者样品的结果具有可比性。当某个参考物质的互换性没有被确认，常规方法的结果就不能被合理地与参考物质的定值做比较，因为观察到的偏倚可能是因为参考物质不具有互换性引起，也有可能是因为常规方法本身方法学特性差异导致。

参考物质的不互换是由①基质效应和②被测量非天然分析物两个原因引起。基质效应或基质偏倚是由参考物质与临床样品之间的样品基质差异引起。样品基质包括除分析物本身外的物质系统的所有组成部分。基质效应定义为样品的一个性质对测量及测量结果有影响，与分析物的存在无关。另外分析物的非天然形式，如非人源的酶、非生理的分子的结合（如双牛磺酸胆红素），或对人来源分离出的蛋白复合物做了修饰，都可以产生与天然形式分析物不同的测量信号。

要注意的是：任何分析方法都可能存在分析特异性的限制，尤其是对免疫分析，抗体特异性(例如，针对一个分析物的不同抗原表位)在不同的测量方法中可能不同。在进行参考物质互换性评价的时候，有的情况下，对临床样品缺乏特异性，是由于方法引起的，而不是参考物质不具备互换性。

使用不具备互换性的参考物质校准常规测量程序，非但不能改善，反而可能导致这些测量程序测试临床样本时结果的一致性变得更差。因此这样的参考物质，只能适用于校准等级中校准较高级别的方法（例如气相色谱串联质谱法、高效液相色谱法、原子吸收光谱法等参考方法），而不能直接校准常规方法。如果直接校准常规方法可能导致溯源是无效的，或者迫使制造商在其内部产品校准过程中增加额外的调整步骤，这些步骤在一定程度上增加了赋值的不确定度。我阅读了Miller教授文章附的参考文献，用这些参考文献里面讲到的实例来进一步阐明若使用不具备互换性的参考物质引起的后果。

第一个例子是美国上个世纪90年代初开始的血脂测定标准化研究，VA、CAP和CDC几个部门合作进行了一项研究，研究的目的是量化能力验证用参考物质基质效应引起的偏差大小。结果显示，有的实验室在新鲜血清样本中验证了胆固醇测量的准确度，但对某些不具备互换性的PT样本表现出显著的基质效应偏差，具体如下表所示。

第二个例子见美国NIST 2000年主办的关于临床实验室测量计量溯源性的研讨会，多位参会专家的报告阐述由于校准等级中使用了不具备互换性的校准品而导致临床实验室测量结果不可比的实例。相关研究可见NISTIR 6742 《Proceedings of the Workshop on Measurement Traceability for Clinical Laboratory Testing and In Vitro Diagnostic TestSystems》。

作者：王军，北京中关村水木医疗科技有限公司副总经理，第三、四届全国卫生产业企业管理协会医学检验产业分会副会长，曾任北京市医疗器械检验所室主任。