第一篇  互换性概念的“前世今生”

新版ISO 17511非常强调参考物质的互换性。一直以来，我对互换性的理解也是似是而非，有很多迷惑不解之处。最近这几个月，我查阅了大量文献，并一遍一遍地去阅读、去学习、去体会，逐渐对互换性有了更深一层的认识。这个过程中，也体验到了学习的乐趣以及享受过程之美，当突然理解一句话含义的时候，当一个观点震惊到自己的时候，当金句在脑海里回味的时候，大师们的智言妙语真的可以让人豁然开朗，刷新三观！在此，我将自己的学习收获分享给大家，希望能对同仁们有所帮助。这仅仅是本人对互换性的一得之见，不全面，也不一定完全正确，有不对的地方请大家指正出来,一同交流、共同提高。

 “互换性”这个概念最早提出是在上个世纪70年代，美国纽约州的公共卫生实验室沃兹沃斯中心生物化学实验室Robert Rej教授团队在进行临床酶活性检测中，发现一些商业质控品在不同方法学间的差异，与病人血清不一样，因此于1973年首次提出“commutability”这一概念。Robert Rej教授研究发现由于质控品中酶的来源、同分异构体、酶分子的完整性、溶液基质等因素（如表1所示）以及质控品制备中冻干、添加工艺的引入（如表2所示），会导致一些质控品与临床样品有差异。

实验室所用的检测系统（方法）之间有差异，表现在所用底物及底物浓度、辅助因子、缓冲液体系、pH、温度等不同，不同的样品与这些检测系统的反应行为“behave”就不一样。图1给出了一个解释示例，图1中左图的箭头表示测量条件的改变，对于测量条件的改变，每种质控品反应不一样，质控品A代表的对测量条件改变不敏感，质控品B代表的是对测量条件适度敏感，质控品C代表的是对测量条件变化产生显著变化。如果质控品B的“behave”与临床样本的“behave”一致的话，质控品B是可用的，质控品A和质控品C则不能用。如果质控品A用于室内质控，即使实验室测量结果发生了偏移而质控品A也监控不出来，如果质控品C用于室间质评或能力验证，则可能发生实验室误差小但被判为不合格。

图1 不同质控品随着测试条件变化而表现出不同反应的示例

Robert Rej教授认为质控品产生的这种误差不同于“interference”（干扰），也不同于“matrix effect”（基质效应），“interference”和 “matrix effect”这两个术语不足以准确描述这种误差。在临床化学中，“interference”是指被测物浓度因样品特性或其它成分的影响而出现的临床显著性偏差，这种影响可见于检测系统的非特异性、指示反应响应不佳、被测物活性抑制等情况。“matrix”是指一个物质系统中除分析物之外的所有成分，“matrix effect”是指除被测量以外的样品特性对特定测量程序测定被测量以及测量值的影响。某个基质效应的明确原因即为一个干扰。于是Robert Rej教授团队引入了“commutability” 这一术语来识别校准品、质控品的特性，以区分替代样品和真实的患者样品差异性。使用“commutability”是想要表达“exchangeable”、“convertible”这样的意思。Robert Rej教授最初使用“matrix-mimic of the specimen”这个词，后来也是经过相当困难的选择之后才确定最终用“commutability”。曾经也有专家想用“representativeness”或者“fidelity”取代“commutability”，但最终没有推行开。互换性意味着患者样品在任何两种分析程序之间的关系也适用于具备互换性的参考物质，参考物质在方法间的特性与真实临床样品方法间的特性具有可比性。尽管最初“commutability”是从临床酶活性检测中发现的，但逐渐地在其他临床检验项目中也发现了类似问题。90年代开始临床检验界逐渐接受了参考物质应具备“commutability”(互换性)这一属性。

1998年欧洲议会和理事会签署了一项关于体外诊断器具的指令（Directives 98/79/EC）,其中关键一条内容是要求体外诊断试剂的校准物和质控物定值应溯源到已有的高一级别的参考方法或参考物质。该指令推动了临床检验计量溯源性的发展，为了配合该指令的执行，1999年欧盟制定了5个欧洲标准，这5个标准后来被ISO直接引用成为国际标准，这5个标准就是大名鼎鼎的ISO 17511（关于医学检验溯源）、ISO 18153（关于临床酶测定溯源）、ISO 15193（对参考测量程序的要求）、ISO 15194（对参考物质的要求）、ISO 15195（对参考测量实验室的要求）。其中，ISO 15194（ EN 12287:1999）中对互换性进行了明确定义并对参考物质互换性提出了要求。

ISO／IEC99：2007《国际计量学基本通用术语》(VIM)中第一次列出了“标准物质的互换性(commutability)”的定义：参考物质的特性，该特性通过由两个给定测量程序得到的、对参考物质中某一规定量的测量结果以及对其他特定物质测量结果关系之间的接近程度来证明”。VIM中增加该术语，表明了其他领域也认识到了该问题。参考物质可互换的概念起源于临床检验领域，但是参考物质的互换性绝不仅仅存在于该领域，只要存在被测量的定义、基质效应等问题，就会存在互换性问题，在农药、兽药残留测定等其他领域，大家也逐渐认识到参考物质互换性的重要。

Robert Rej教授团队对互换性研究了20多年，并首次创造了这个概念。又20多年过去了，行业还在对该问题继续研究中，即使今天也没有说研究特别透彻，这正是我们临床检验和体外诊断的特殊性所在。

作者：王军，北京中关村水木医疗科技有限公司副总经理，第三、四届全国卫生产业企业管理协会医学检验产业分会副会长，曾任北京市医疗器械检验所室主任。