由SARS-CoV-2引起的 COVID-19 大流行是一场前所未有的全球健康危机。然而，治疗选择仍然非常有限。开发针对病毒生命周期中重要蛋白质的药物是治疗 COVID-19 的可行方法。 

　　SARS-CoV-2 属于具有最大 RNA 基因组的正冠状病毒亚科，共编码 29 种蛋白质。这些非结构、结构和辅助蛋白参与进入宿主细胞、基因组复制和转录以及病毒组装和释放。SARS-CoV-2 蛋白可以单独发挥重要的生理作用，成为病毒复制机制的组成部分或与众多宿主细胞因子相互作用。 

　　2021年9月17日，上海科技大学杨海涛及饶子和共同通讯在Nature Reviews Microbiology（IF=60.63）在线发表题为“Structural biology of SARS-CoV-2 and implications for therapeutic development”的综述文章，该综述描绘了 SARS-CoV-2 从整个病毒颗粒到单个病毒蛋白的结构特征，并讨论了它们的功能以及它们作为治疗干预目标的潜力。 

　　冠状病毒是有包膜的病毒，具有长度为 26–32 kb 的正链单链 RNA 基因组。冠状病毒属于冠状病毒科正冠状病毒亚科。根据基因组序列的变异和血清学反应，该亚科的冠状病毒成员分为四个属：α冠状病毒属、β冠状病毒属、伽马冠状病毒属和德尔塔冠状病毒属。其中，β冠状病毒分为五个亚属。尽管传染性支气管炎病毒是 1937 年在鸡胚胎中分离出的第一种冠状病毒，但直到 1960 年代，这些病毒，尤其是人类呼吸道冠状病毒才通过电子显微镜进行表征。 

　　冠状病毒的特点是高基因重组和突变率，这导致了它们的生态多样性。它们能够感染并轻松适应从鸟类到鲸鱼的各种宿主。已发现七种冠状病毒可感染人类。人类冠状病毒 229E、OC43、NL63 和 HKU1 每年造成 10-30% 的上呼吸道感染，其特征是轻度呼吸道疾病，如普通感冒。相比之下，SARS-CoV、中东呼吸综合征冠状病毒和SARS-CoV-2能够引起严重的人类呼吸道疾病，可能导致高死亡率。 

　　2002-2003 年，SARS-CoV 导致 8,096 例报告病例和 774 例死亡（病死率约为 10%）。到 2020 年 1 月底，全世界报告了 2,500 例中东呼吸综合征病例和 800 多例相关死亡（病死率~34%）。2019 年 12 月下旬，报告了严重肺炎的聚集性病例，病原体被分离并鉴定为一种新型β冠状病毒，命名为 SARS-CoV-2，其基因组序列与 SARS-CoV具有约 80% 的相似性。SARS-CoV-2 会导致 COVID-19，其症状包括发烧、咳嗽、疲劳、恶心和呼吸急促 。迄今为止，全球已确诊的 COVID-19 病例超过 1.6 亿，相关死亡人数超过 300 万。 

　　迄今为止，缺乏有效的疗法来治疗 COVID-19。由于 COVID-19 的猖獗和持续传播，识别和表征 SARS-CoV-2 的药物和疫苗靶点是当务之急。SARS-CoV-2 的基因组大小接近 30 kb，包含 14 个开放阅读框 (ORF) 并编码 29 个病毒蛋白。SARS-CoV-2 基因组 5' 端的大约三分之二编码两种重叠的多蛋白：pp1a 和 pp1ab。这两种多聚蛋白被两种病毒蛋白酶消化成 16 种非结构蛋白 (NSP)，它们对病毒复制和转录至关重要。 

　　病毒基因组 3' 末端的四个 ORF 编码一组典型的结构蛋白，包括核衣壳 (N)、刺突 (S) 蛋白、膜 (M) 蛋白和包膜 (E) 蛋白，这些蛋白负责病毒粒子的组装并参与抑制宿主免疫反应。一系列编码辅助蛋白（ORF3a、ORF3b、ORF6、ORF7a、ORF7b、ORF8b、ORF9b和ORF14）的辅助基因位于这些结构基因之间。除了结构蛋白 ORF3a 和 ORF7a 外，辅助蛋白参与调节病毒感染，但可能不会并入病毒体。 

　　简而言之，在 SARS-CoV-2 生命周期的第一步中，病毒粒子外表面的 S 蛋白负责与宿主受体结合以附着在细胞膜上，随后是病毒和宿主细胞膜融合和病毒基因组 RNA 释放到细胞中。随后，宿主核糖体被劫持以产生两种病毒复制酶多蛋白，它们可以通过两种病毒编码蛋白酶进一步加工成 16 个成熟的 NSP：主蛋白酶 (Mpro) 和木瓜蛋白酶样蛋白酶 (PLpro)。这些 NSP 能够组装成复制和转录复合物 (RTC) 以启动病毒 RNA 复制和转录。 

　　然后基因组 RNA 和结构蛋白组装成成熟的子代病毒粒子，随后通过胞吐作用释放以启动另一轮感染。病毒蛋白可以单独发挥重要的生理作用，构成病毒生命周期中特定重要事件的病毒蛋白机制，或与宿主免疫反应和发病机制中的细胞因子广泛相互作用。该综述描述了 SARS-CoV-2 从整个病毒颗粒延伸到单个蛋白质的结构特征，包括几个抗病毒药物靶点，包括 S 蛋白、PLpro、Mpro 和病毒 RNA 依赖性 RNA 聚合酶 (RdRP) 。 

   （来源：iNature） 

　　原文出处：Yang, H., Rao, Z. Structural biology of SARS-CoV-2 and implications for therapeutic development. Nat Rev Microbiol 19, 685–700 (2021). https://doi.org/10.1038/s41579-021-00630-8 

　　链接：https://www.nature.com/articles/s41579-021-00630-8