新修订的《医疗器械监督管理条例》第五十三条规定“对国内尚无同品种产品上市的体外诊断试剂，符合条件的医疗机构根据本单位的临床需要，可自行研制，在执业医师指导下在本单位内使用。”该条款是根据医疗机构研制体外诊断试剂的实际情况，借鉴国外监管经验，结合我国国情新增的条款，对实验室开发试验，又称实验室自建方法（Laboratory Developed Tests，LDT）开展监管，是鼓励创新医疗器械、支持罕见病治疗医疗器械研发的重要举措。为推进该条款的顺利实施，亟待建立适合我国LDT监管的策略和实施方案。

LDT发展和监管现状

医学检验始于LDT，也称内部试剂（in-house），是指医学实验室自行研发、验证和使用的体外诊断检测方法，仅在实验室内部使用，不作为商品出售给其他实验室、医院及个人。传统意义上的医学检验一般为简单的手工检测方法与检测试剂，检测结果需要人为判读，例如血细胞形态检查用的瑞氏-吉姆萨染色（Wrigh-Giemsa stain）。这类传统意义上的医学检验可以被称为“传统LDT”。传统LDT有以下特点：①制备的量和应用范围均较小，其影响的范围也较小；②操作流程往往与国家药品监管部门批准的体外诊断产品（in vitro diagnostic，IVD）的试验方法相差不大，而且所涉及的试验组分也大多是经批准的；③大多是在医学实验室内进行，并由实验执行机构直接对患者负责，因此责任对象明确；④多依赖医生或技术员进行试验操作和结果分析，对实验仪器和分析软件的依赖较小。这些特点使得传统LDT的风险处在相对可控的范围内。

近年来，随着检测技术的不断创新，以及新技术新项目在医学检验实验室从研发向临床应用的快速转化，尤其是个体化医疗的临床需求，使得LDT的内涵发生了巨大变化，例如新一代测序技术（NGS）、基因芯片、质谱分析技术、流式细胞术等临床应用都具有LDT特点。这类仪器设备复杂、高度依赖高科技分析软件和数据处理系统的医学检验被称为“现代LDT”，其主要特点包括：①检测项目特异性较高，检测试剂通常需要根据不同需求配置，难以使用经国家药品监管部门批准的标准化、商品化的体外诊断产品；②广泛用于筛查常见疾病而非罕见病；③直接用于关键的治疗决策（例如预测药物响应）；④高度复杂（例如自动化解释、多信号装置、使用复杂算法或软件生成结果）等。这些特点决定了现代LDT给患者带来的潜在风险远高于传统LDT。

目前，法规层面对LDT尚无准确的定义、范围界定及管理规定，但在一些实验室已经实质性开展了LDT。体外诊断产品主要有两种途径在临床应用：一种是将经过国家药品监管部门审批注册的医疗器械和试剂盒产品提供给医疗机构，并由医疗机构按照国家卫健委相关要求向患者提供检测的IVD模式；另一种是由医学检验实验室自行研发、验证、生产，并只在实验室内部使用的LDT模式。医学检验实验室进行的LDT主要包括：①实验室通过购买试剂盒原材料，例如引物、探针、扩增缓冲液、酶等配制自用试剂；②实验室购买经过批准的商品化试剂盒，但对试剂盒组分或操作过程进行了变更；③实验室购买未经批准的无证商品试剂。也就是说，很多医学检验实验室开展的LDT检测项目，使用未经国家药品监管部门批准注册的仪器设备和试剂，检测项目也不在国家卫健委批准的临床检验项目目录中，处于监管的灰色地带。

LDT发展面临的问题

监管层面，新修订的《医疗器械监督管理条例》第五十三条规定有条件的医疗机构可开展尚无获批产品的LDT研制并在本单位内使用。这说明在产品层面上允许LDT的存在，但是，处于“灰色地带”的LDT需要更具体的说明和更细化的规定。例如，存在但不限于以下问题：①无同品种产品如何界定。以NGS产品为例，截至目前，国内仅有10款肿瘤NGS体外诊断产品获批，且均为基于组织或血细胞的NGS小panel（2-10基因），针对的癌种单一，例如肺癌、结直肠癌或卵巢癌，无法满足偌大的市场或临床需求。如果医疗机构在使用这些NGS产品过程中改变了试剂组成，改变了临床预期用途（比如将“辅助诊断”改为“早筛”，NGS基因panel扩大，数据库的升级等情况），是否还算同品种产品。②符合条件的医疗机构如何认证。LDT本质上是实验室提供的检验服务项目而非单一的IVD。国内不同医学检验实验室间技术水平与服务能力参差不齐，人员素质和检测系统存在显著差异，LDT在各级医疗机构全面开展不切实际。因此，对实验室进行严格的认证是较为合适的监管方式。国家药品监管部门如何认证认可实验室检测能力、检测项目，需要进一步明确相关细则。③临床需要的LDT如何评价。要考虑适用临床的LDT在疾病诊疗中的需求，预期用途为疾病诊断（如罕见遗传性疾病诊断），还是协助选择更有利的精准治疗方式（如肿瘤靶向药物选择），还是预测疾病风险等。检测结果对临床决策的重要性以及可能产生的后果和影响程度。也就是说，临床医生是否需要根据LDT结果之外的其他信息一起做出对患者的临床决策，临床医生是否能够充分了解该检测项目的应用范围及潜在风险，错误结果产生的潜在后果和影响具体程度如何等。

技术发展层面，个体化医学和精准医疗的发展在很大程度上依靠准确可靠的检测结果，尤其是高新检测技术（如NGS、基因芯片、质谱分析技术、流式细胞术等）的检测结果。从具体的检测技术层面上看，标准化程度低、检测结果差异大、质量控制体系不完善等问题是LDT临床转化面临的瓶颈。①标准化程度低，新技术新项目临床应用数量相对较少，各项目的技术特异性相对较高，导致同一项目很难使用标准化的固定配方的商品化检测试剂盒；②检测结果存在差异，不同医学检验实验室根据临床需求的不同优化检测系统后，针对不同基因变异的检出性能存在差异，LDT临床应用前后均缺少分析全过程的性能验证评估，难以确保实验室间检测结果一致；③LDT检测系统质量控制体系不完善，新的检测项目临床应用数量相对较少，实验对象较为局限，难以按照传统上市监管要求进行分析性能验证，达到临床性能验证要求。另外，临床医学检验实验室检验用试剂配制准备时不要求执行IVD生产管理体系要求，配置试剂过程和待用试剂的稳定性和批间差难以确保质量标准一致。

监管对策和建议

随着分子诊断、质谱等高新检测技术临床应用的日益普及，新的检测项目以LDT模式由临床检验实验室按需求自行研发并应用于临床诊断，具有较大的灵活性，弥补了一些临床需求的缺口。同时，也应关注到这些LDT检测结果的验证需要长时间的循证资料的积累，其临床应用价值及安全性评估可能将耗时数十年，无法按照传统监管模式在上市前完成。因此，需要创新LDT监管新思路新模式，在发展中进行科学合理监管。

明确LDT的定义及范围

应尽快出台针对LDT 的管理规定，厘清LDT 的定义及范围，明确界定LDT工作流程，为监管进一步开展打好基础：①LDT的定义和范围可参考美国FDA、临床病理学会及临床实验室改进咨询委员会的指南，定义为在单个实验室内设计、生产和使用的，采用生物化学、细胞遗传学、分子生物学等试验方法，以诊断为目的，分析DNA、RNA、线粒体、蛋白组和代谢组疾病等生物标志物的体外诊断检验项目。②界定LDT建议明确到界定LDT具体检验项目，其工作流程应按照医疗器械分类界定工作流程，申请分类界定的LDT 检验项目应明确临床适用范围和预期用途，与国内外已上市相关产品、《医疗器械分类目录》或分类界定通知文件中相关产品的分析及对比，并说明符合LDT的判定依据。确定LDT的定义及范围和分类界定类别后，目前一些实验室进行的处于灰色地带的检验项目将根据定义被纳入LDT 管理范畴，而不属于LDT 检验项目将无法继续开展相应检测。明确的管理规定必将促进科学研究和临床医学的发展。

实施LDT检测项目的准入管理

建议国家药监部门组织成立LDT研究中心，对LDT分析全过程进行性能验证和质量标准评价，开展LDT相关新技术新方法和新项目质量评价研究，建立LDT检测结果质量标准，分析全过程的性能验证方案以及相关验证标准物质，科学评价LDT检测项目结果的一致性。以LDT较为成熟的NGS检测项目为例，依托医用高通量测序标准化技术归口单位建立LDT研究中心，①制定并向社会发布基于高通量测序法不同检测项目诊断试剂的质量控制技术评价要求，例如《基于孕妇游离DNA的胎儿染色体非整倍体检测试剂（高通量测序法）》《胚胎植入前染色体非整倍体检测试剂（高通量测序法）》的质量控制技术评价指南，统一对基于LDT技术的诊断系统质量评价认识，建立可执行的检验检测方法和质量标准；②研制并向社会提供检验项目评价用标准物质，进行包括样本制备、试验操作和数据分析解读全过程的性能验证，在统一的评价平台上对不同检测系统、不同实验室检测能力进行评价；③开展标准数据库研究，搭建便于LDT研制机构、检验检测机构、临床实验室、临床应用等多方交流的数据库规范解读专家交流平台，例如BRCA基因突变数据和数据库变异解读专家库，确保数据库动态更新，加强对LDT检验结果监管；④以盲样测试、现场监督等形式定期/不定期开展能力考核、临床应用报告审核等方式评估LDT的安全性及有效性。对测评通过的LDT检验项目，在医用高通量测序标准化技术归口单位依托单位中国食品药品检定研究院网站上向社会发布LDT检验项目及开展该检验项目的医疗机构。

在准入监管模式下，LDT检验项目完成上市前分析性能验证，经过充分临床应用评估后，能够达到IVD产品审评审批要求的检测项目，应尽快转化为IVD产品。对符合生产质量规范要求条件下生产的IVD产品，由国家医疗器械技术审评部门进行技术审评。这样先准入再审评，最终获批的监管模式，符合LDT新技术新项目开始在临床应用并发展的规律。实行逐步放开和科学监管方式方法评估LDT开展的安全性及有效性，根据前期准入项目在医学检验机构开展的情况及积累的临床应用数据，编写符合转化要求的IVD产品技术要求及相关性能验证、临床验证报告，适时转化为符合上市要求的商品化IVD产品进行推广，进而推进个体化医学和精准医学的临床应用和发展。

建立LDT质量管理规范

LDT本质上是医学实验室为患者提供的检测项目，实验室从研制、检测到结果解释的全过程都要经过充分、严格的性能研制和评估，编写从标本采集到结果解释全过程的规范化操作规程。为避免“一次性监管”，除了将准入管理作为事前监管理LDT检测项目进行审批外，还应加强事中事后监管。为此，应当对开展LDT检测的实验室开展能力验证评价，内容涵盖实验室环境（完全相互独立且合理的分区、空气流向及压差设计、设备配置标准等）、物料控制（主要原材料如引物、探针、校准品等的选择与来源、制备过程、质量标准等相关研究资料）、文件控制（从标本采集、核酸扩增、分析检测到结果解释全流程规范的标准操作文件和记录）、分析性能评估（侧重于检测技术的准确性及可靠性，包括准确度、重复性／精密度、线性范围／检测范围、分析灵敏度、分析特异性等指标）、临床性能验证（侧重于检测方法针对临床样品的灵敏度及特异性评价）等。国家药监局组织建立的LDT研究中心应制订适宜的室间质量评价标准与方法，对室间质量评价不合格的实验室取消资格，最终实现对LDT 实验室的常态化监管。