有些人，

即便拥有X-Y染色体，也不能发育出男性的性别特征器官——睾丸；

有些人，

即便拥有两条X染色体，也不能发育出女性的性别特征器官——卵巢；

这种病症被称为性发育障碍——DSDs。

MAURIZIO DE ANGELIS/SCIENCE SOURCE

性别不是由XY染色体决定的吗？

是。

但不全是。

12月14日，来自墨尔本默多克儿童研究所的科学家们找到了决定人类是男是女的“关键开关”。

当这一开关正常工作时，拥有XY染色体的人就能发育出睾丸；如果开关失灵，即便一个人拥有XY染色体，他也无法发育出这一男性特征器官。

据悉，这是科学家们首次在人类中找到决定睾丸发育的“关键开关”，相关成果发表在Nature Communications杂志上。

删除一段DNA，逆转小鼠“性别”

图片来源：Nature

而事实上，这项成果的发表与今年6月14日发表的一篇Science论文密切相关。

该论文中，来自英国Francis Crick研究所的科学家小组证实，如果雄性小鼠缺少一小部分DNA，它们就会长出卵巢而不是睾丸。

具体来说，这一小部分DNA是被称为Enh13的增强子。

何为增强子（enhancer）？

据维基百科介绍，在遗传学中，增强子是一段短的DNA区域（50–1500 bp）。该区域的作用是调控基因的表达，会增强特定基因转录的可能性。

Enh13调控的基因是SOX9。而SOX9基因的表达与睾丸的发育密切相关。

正常情况下，Y染色体上一种名为SRY的基因会调节SOX9的表达，启动胚胎中睾丸的发育。当SOX9基因高水平表达时，睾丸可以正常发育，但如果该基因的活性受到干扰，表达水平很低，那么，机体就无法发育出睾丸，从而导致性发育障碍（DSDs）。

性别逆转的小鼠。Credit: Greta Keenan, Francis Crick Institute.

在携带XY染色体的小鼠中，将调控SOX9表达的增强子Enh13删除后，小鼠就会长出卵巢而不是睾丸。这表明，仅Enh13这一增强子就能控制像性别这样重要的事情。

这一发现引起了科学界的高度关注，被认为是一项突破性的成果。

之所以这项成果会获得如此高的评价有两大原因：

第一，它证明了决定性别的“关键开关”位于DNA中的非编码区，该区域也被称为“垃圾DNA”。

第二，这项在小鼠中开展的研究对人类研究具有非常明确的指导意义。几十年来，科学家们一直在寻找导致性发育障碍（DSDs）的基因，但这项成果表明，性发育障碍的病因可能藏在“垃圾DNA”而不是基因中。

半年后，研究成果在人类中“被复制”

那么，人类中的性发育障碍（DSDs）是否也与增强子这种开关有关呢？

在Francis Crick研究所的成果发表后，Hudson医学研究所的分子遗传学家Vincent Harley表示，他的团队已经开始调查自己患者的基因组，看看他们无法解释的性别问题是否能够追踪到这类“开关”上。

半年后，相关成果正式发表，也就是这篇最新的Nature Communications论文。

研究中，经生物信息学分析，科学家们确定了人类SOX9基因的三个增强子：eSR-A、eSR-B、eALDI。

图片来源：在Nature Communications

与在小鼠中发现的Enh13不同（仅这一个增强子就决定了睾丸发育），在人类中，这三个增强子表现出了协同活性，共同驱动SOX9这一基因的高水平表达，从而确保正常的睾丸和男性特征发育。而当这些增强子在基因组中重复或者缺失时，会导致性别的逆转。

举例来说，携带两条X染色体的患者本该发育出卵巢，但如果她们有了这些增强子，从而体内表达高水平的SOX9，竟然会发育出睾丸。而携带X-Y染色体组合的患者，如果失去这些增强子，使得SOX9基因表达水平很低，他们就会发育出卵巢而不是睾丸。

意义重大

科学家们认为，这些发现意义重大。

数据显示，每5500个人类婴儿中就有约1个出生时携带与性别有关的问题，其中一些婴儿具有男性染色体但没有睾丸。

过去，研究人员只是在基因中寻找这些性发育障碍相关的病因，而这些新成果证实，我们需要到基因之外去寻找原因，比如DNA中的增强子区域。

事实上，在整个人类基因组中，大约有100万个增强子控制着约22,000个基因。先前，科学家们之所以会忽视增强子，因为它们位于所谓的“垃圾DNA”区域。

现在看来，这些增强子是不可忽视的，诊断许多疾病的关键可能就藏在其中。

参考资料：

Geneticists make new discovery about how a baby's sex is determined

Human sex reversal is caused by duplication or deletion of core enhancers upstream of SOX9

Science重大突破：删除一段DNA，逆转小鼠“性别”！

Sex reversal following deletion of a single distal enhancer of Sox9