密歇根大学的研究人员近日发现，两种蛋白质（STAT3和STAT5）之间的平衡关系决定了肿瘤对免疫检查点疗法的敏感性，而降解STAT3有望成为一种新型的免疫治疗策略。

免疫疗法利用人体自身的免疫系统来对抗癌症。免疫检查点阻断疗法（ICB）是其中的一种，可通过阻断特定蛋白质来防止免疫反应放缓。这使得免疫细胞更加活跃，可以更有效地杀死癌细胞。

然而，大多数患者要么对检查点抑制剂反应不佳，要么最终对治疗产生耐药性。

密歇根大学的研究人员近日发现，两种蛋白质（STAT3和STAT5）之间的平衡关系决定了肿瘤对免疫检查点疗法的敏感性，而降解STAT3有望成为一种新型的免疫治疗策略。

这篇题为“STAT5 and STAT3 balance shapes dendritic cell function and tumour immunity”的论文于5月14日发表在《Nature》杂志上。

共同通讯作者、密歇根大学外科系和病理学系教授邹伟平博士表示："癌症免疫治疗的耐药性是患者面临的一个大问题。因此，了解其潜在机制并寻找解决方案至关重要。"

邹博士将免疫系统比作一个军事单位：T细胞作为士兵，负责杀死肿瘤细胞；树突状细胞则像指挥官，发出指令说哪里需要T细胞。

具体来说，树突状细胞在组织中巡视，捕获看起来异常的蛋白质，并将这些蛋白呈递给T细胞，以此来激活它们。

免疫治疗的效果取决于树突状细胞介导的肿瘤抗原呈递、T细胞初始激活和激活。然而，树突状细胞中的关键转录因子与免疫治疗效果之间的关系仍然未知。

通过分析癌症患者的RNA测序数据库，研究人员发现STAT3和STAT5共同控制树突状细胞的数量。

转录信号分析显示，这两种蛋白会激活不同类型的基因，进而影响树突状细胞的功能。对检查点抑制剂产生应答的患者通常表现出STAT5信号较高，而STAT3信号较低。

研究人员利用小鼠模型表明，STAT3会抵消STAT5的作用，阻碍树突状细胞成熟以及T细胞激活。这些结果在皮肤、卵巢、乳腺、肺和结肠等多个肿瘤中均得到验证。

共同通讯作者、密歇根大学内科和药理学系教授王少萌博士表示："尽管人们很早就知道STAT3是癌症靶点，但这些结果揭示了一种以前未知的免疫检查点耐药机制。不过，STAT3很难成为靶点，一直被认为是不可成药的。"

于是，研究团队转向了人体内的一个系统。“人体中包含一个蛋白质降解系统，可以清除受损的蛋白质，”王博士说。“我们的方法是招募这种机制来降解STAT3。”

研究人员开发了SD-36和SD-2301两种分子来定向降解STAT3。在细胞系和小鼠模型中，树突状细胞中的STAT3降解显著增强了免疫力，并增加了STAT5信号传导。

这两种分子还能有效治疗晚期大肿瘤以及对免疫检查点抑制剂耐药的肿瘤。

"下一步将对最具前景的STAT3降解剂进行临床试验，"邹博士谈道。"考虑到STAT3在多种癌症类型中被激活，这些分子有望惠及广大患者。"

参考文献