上海市临床病理移植学组“谈移乐道”一年中第四次年末学组会议于2024年12月26日在中山医院轮值举行，会议内容涵盖指南解读，形态复习，病例分享，全体讨论等环节。天津市第一中心医院王政禄教授线上解读“肝移植常见并发症2024年病理诊断指南”，复旦大学附属华山医院徐宁馨教授介绍“一例肾移植围手术期急性AMR的诊治及病理变化”，中山医院王继纳教授带来“非HLA抗体介导的移植肾超急性排斥反应”，武汉华中科技大学附属同济医院郭晖教授在线上分享了“移植肾血栓性微血管病”的讲座。

郭晖教授在他演讲的最后5分钟向于会者临时分享2例猪肾移植临床试验病例，基因敲除的工程猪肾脏移植给两位脑死亡的患者，移植的猪肾出现排异反应，图片显示肾小球、肾小管、肾间质的病理改变。

会议最后围绕多位教授的专题讲座展开热烈的讨论，而郭晖教授展示的猪肾移植临床和病理形态学变化无疑成为这次会议最精彩的内容，也把后续现场讨论环节嘉宾的热情推向了高潮。猪元素激发我浮想联翩，我非常感慨地说出了这句话：猪的全身都是宝哇！张雷教授说，这是小学《自然》课本中的一篇文章。可不是嘛，年纪最轻的蒋慧医生也连连点头，学过这篇课文。

猪肉可以做出一道又一道的美食，猪鬃可以制鞋刷，胰脏可以制肥皂，猪粪可以做肥料。东坡肘子、韶山红烧肉、猪赚头【安徽宁国的年味，用猪舌头卤制而成，因避免舌与舍同音，采用反义的名称：赚】、猪香肠、猪肚、猪蹄子等美食名扬海内外。

印象中这篇课文中有一个插图，戴着草帽的青年女性，一双大辫子，面带笑容，健康肤色，上身花布衣服，下身蓝布裤子，脚上一双青口布鞋，照看着一群茁壮生长的小猪，永远刻画在我的脑海里，那是勤劳、健康的烙印，一篇好的课文滋养了几代人，一张好的插画一辈子都留下美好的回忆。现在，一些儿童读物中竟然能看到翻白眼珠，猥琐面容的连环插画，当代的儿童在这样的环境中，不知道对他们的心里建设留下什么样的阴影！

小时候的农村生活，我们很小就跟着做力所能及的农活，比起砍柴，插秧，收稻等，打猪草可能算是比较轻松的家务活了，一手拧着竹编的菜蓝子，一手持着小铲子，在田间地头，山坳塘旁，辨认出猪耳朵菜、黄花菜、荠菜等野菜，最喜欢挖山芋，收获大白菜的季节，山芋梗，白菜叶都可以收集起来，剁碎，煮熟，加上米糠，混合后喂猪。

学习了猪的全身都是宝这篇课文后，打猪草就更有动力了。有一次上学时，发现邻村油菜花开过后刚结籽的油菜田里有一层绿油油的荠菜，第二天上学时就悄悄带上菜蓝子，藏在山边河旁的灌木丛中，放学后一头扎进油菜田里，手持小铲刀一颗一颗地挑野菜，有时一铲子可以挑好几颗，切断菜根的清脆声，清理一下菜根上的泥土和老叶片，不一会儿就打满一菜篮子。

回家后，赶紧到池塘清洗后，扔几把荠菜至猪栏的猪槽中，阿哩哩，阿哩哩，躺着睡觉的猪听到呼唤，四肢蹭地一下子站起来，猪鼻子拱猪草，蒙头就吃起来了，可能非常好吃，边吃还边哼哼，几口就吃完了，昂起头哼唧哼唧还要吃的样子，真可爱。

以前农村每年到了交公粮、交公（不是公母的公，而是公粮的公）猪的时候，是村里一道靓丽的风景线。把猪的前肢、后肢绑起来，用一根扁担抬起来，放到磅秤上，超过135斤，村民就欢呼，够秤了，够秤了，这一家就完成了交公粮，交公猪的任务了。猪就拉走了。我很好奇地问这些猪拉到哪里去了？大人们回答，拉给国家了。心中充满骄傲与自豪，我们打猪草也能为国家做贡献，就觉得打猪草也是十分光荣的事情。

以前农村喂猪的猪菜，现在有一部分竟然演变成餐桌上营养丰富的家常菜了，山芋梗茎、莴苣菜叶，尤其是荠菜，用来包饺子，已经是全国人民喜爱的一道美食。现在，到中山医院枫林街边的饺子店吃饺子时，我点的最多的就是荠菜饺子，每每美美品尝时，那脆嫩清香的味道，就想到小时候用荠菜喂猪时的景象，怪不得“二师兄”吃的那么津津有味呢，吃完了还昂着头，还要吃的神态，想起来就忍俊不禁。

西游记连环画、西游记小说书、西游记电影和电视片，中国人几乎无人不晓猪八戒的，天宫中的天蓬元帅被贬下凡来，成为唐僧的第二个徒弟，孙悟空称他为二师兄，憨厚老实，忠诚坚韧，一路克服困难，团结协作，最终取得真经，这个形象深入人心，猪八戒逐渐演变为网络语言“二师兄”，因此，猪不仅全身都是宝，二师兄也成为了乐于助人、团结协作的象征，成为人民大众的精神食粮。

几年前，有机会评审到一个大大的重大项目，就是建立基因敲除猪的动物模型，为将来的猪器官人类移植提供器官来源。经过文献学习、申请人答辩，评审专家一致同意了这个7000万的重大项目。众所周知，为了推进遗传学、病理学以及从基础研究到转化医学的发展，需要进行各种各样的实验研究，应用最多的动物是小鼠，小鼠的遗传基因组以及组织解剖结构其实和人类十分相似，而且在疾病表现形上和人类也有相似性；小鼠繁殖快，产仔多，不受季节影响，六周时间性成熟，孕期仅约20天，因此，“小白鼠”甚至已经演变成了所有实验对象的代名词，可以说小鼠是当今世界上研究最详细，用量最大，用途最广品种与品系最多的一种实验动物，有些基础研究院就在醒目的位置树立有小鼠纪念碑，用以纪念小鼠在研究中作出的贡献。2024年4月24日，是第45个世界实验动物日，让人类不要忘记为人类的科学事业鞠躬尽瘁，死而后已的动物们。国外的团队一直用小鼠行单基因病研究，如肺的囊性纤维化，但难以获得成功，直到换用猪做相应的实验，则获得了类似人囊性纤维化的动物模型，为该病的诊治提供了有效的动物模型平台。基于此，启迪了研究者应用基因编辑“二师兄”为人类移植提供器官来源的灵思妙想。国内研究者紧跟时代步伐，积极申请和创建基因修饰猪的异种器官移植平台，这样的创新项目当然要大力支持。

异种器官移植最早或可追溯到1682年。当时，荷兰外科医生乔布·简斯祖·范·米克伦（Job Janszoon van Meekeren）修复一名士兵的头骨时，用了一片狗骨头碎片。教会闻讯后要求其立刻取出，但发现伤口已经愈合。这名士兵的后续情况暂未可知。全球医学科学家对异种移植的探索，从未停止。20世纪至今，有不少相关的手术报告。1905年，法国完成世界首例兔肾薄片人体移植手术。受体是一名肾功能衰竭患儿。术后16天，患儿死于排异反应引发的肺部感染。1906年，在法国，一只猪的肾脏和一只山羊的肝脏，被分别移植到两名女性患者体内。两人在术后不久死亡，死因是服用免疫抑制药物致严重感染。1984年、1992年，医生们分别用狒狒的心脏、肝脏进行人体移植。术后数周内，病患死于排异反应。2003年，异种移植进入新阶段。美国Revivicor公司创造性地在克隆猪身上，进行基因修饰，培育出第一代“医用猪”。美国《发现》杂志将其列为当年百项重大科学发现之一。Revivicor公司的前身PPL Therapeutics生物技术公司声名显赫——该公司创造了全球第一只克隆羊“多莉”。

自从评审过这个项目之后，我经常关注新闻，终于等来了猪器官移植人类的消息：2022年1月，美国马里兰大学医学院的医师完成了世界首例人移植转基因猪心脏的手术，一名57岁的马里兰州男子大卫·贝内特（David Bennett）接受了“基因编辑猪心脏移植手术”，供心是一头1岁大、重240磅的“基因修饰”猪，研究人员使用分子生物学技术，去除动物基因中易引起排异反应的部分，使移植的动物器官能与人体相容并长期存活。这位患者卧床不起、靠机器维持生命，不适合接受人类心脏移植手术，这位患者尝试接受全球首例经基因改造的猪心脏移植手术，在获得美国监管机构紧急授权以及患者知情同意后，马里兰大学医学中心为为这位患者植入了猪心脏，移植后的最初几周内，男子没有出现急性排异反应的迹象。但在移植手术完成的2个月后，突然因心力衰竭离世。这颗转基因猪心脏仅让他的寿命延长了 2 个月。尽管仅仅存活60天，这也是写入医学史的事件。2023 年 6 月 29 日，负责这项人体移植猪心脏手术的研究团队在国际顶尖医学期刊《柳叶刀》上发表了题为：Graft dysfunction in compassionate use of genetically engineered pig-to-human cardiac xenotransplantation: a case report 的研究论文。该研究报告了关于世界首例活人猪心脏异种移植的详细分析，揭示了第一次成功将基因修饰的猪心脏移植到人类患者身上但最终导致该患者出现心力衰竭的具体原因。

2023年9月14日，马里兰大学医学中心进行了第二例转基因猪心脏移植手术。这是一位名叫Lawrence Faucette的58岁男性心力衰竭入院治疗的患者，由于存在血管疾病和内出血并发症，无法接受捐赠的人类心脏进行移植，FDA基于“同情使用”计划，批准了这项实验性猪心脏异种器官移植手术。该移植手术于 9 月 20 日完成，患者在移植猪心脏后，可以自主呼吸，且该心脏能够在没有任何辅助设备帮助的情况下发挥功能。术后1个月未发现排异反应或感染迹象。但是6周后的10月30日，患者不幸去世，未超过首例猪心脏移植患者的存活时间。2025 年 1 月 8 日，研究团队在国际顶尖医学期刊 Nature Medicine 上发表了题为：Transplantation of a genetically modified porcine heart into a live human 的研究论文。该研究报告了关于世界第二例活人猪心脏异种移植的详细分析。该团队在之前将基因修饰的猪心脏移植到活人体内的心脏异种移植的经验基础上，尝试通过选择更健康的受体（人类患者）以及对供体（提供器官的猪）进行更灵敏的潜在人畜共患病原体筛查，以期望取得更好的结果。这个被编辑了10个基因的猪心脏同样来自 Revivicor 公司：敲除了 3 个猪的基因，以消除猪细胞中的α-半乳糖苷寡糖，从而减轻人体免疫系统对猪心脏的严重排斥反应，还敲除了一个控制猪心脏大小的基因，防止猪心脏体积过大，并敲入了 6 个人类基因，以提高人体免疫系统对猪心脏的接受度。在接受基因修饰的猪心脏移植后，患者还接受抗 CD40L 单克隆抗体Tegoprubart 的治疗，能够抑制细胞和抗体介导的免疫反应，创造更具耐受性的免疫环境。猪心脏在移植到患者体内后，最初几周内具有良好的收缩和舒张功能。但随后，这个猪心脏发生了快速进展的舒张性心力衰竭、双心室壁增厚，并最终几乎完全丧失了收缩功能，因此，研究团队在移植后第 31 天给该患者启动了体外膜肺氧合（ECMO）。鉴于这些挫折，患者在 40 天后选择转为临终关怀。与首例基因修饰的猪心脏器官移植患者一样，病理组织学检查未显示明显的免疫细胞浸润，但提示毛细血管内皮损伤伴间质水肿和早期纤维化。在异种移植中未观察到猪巨细胞病毒（PCMV）复制的证据。这些结果提示猪肾移植还需要克服抗体介导的排斥反应，以进一步推动异种器官移植领域的发展。

2024年3月，美国马萨诸塞州总医院的医生将经过基因编辑的猪肾脏移植入一位名叫斯莱曼的男性患者体内，这是全球首例成功实施猪肾脏移植手术的患者，患者因肾脏衰竭长期接受肾脏透析。用于移植的猪对可能转移到人体的病毒进行了灭活，以避免跨物种器官移植的排异反应，提高和人体的兼容性。该患者在移植后半个月内，手术处于成功状态，移植团队评估移植的猪肾至少可以在其体内工作两年。不幸的是，斯莱曼于5月11日去世。

而就在今天，在2024年末的移植病理会上，郭晖教授就给我们展现了中国学者在这一领域的取得的初步成绩。

如果这种移植方案能获得成功，且若能大范围推广，将为全球数百万心、肾等器官衰竭患者带去希望。从初步的尝试试验结果来看，二师兄真正帮到人类，正式进入到临床应用前，还面临很多挑战。对初步基因修饰猪心、猪肾异种人类移植患者死亡原因的分析，从中吸取到宝贵的经验教训，这将更好地为未来的异种器官移植提供信息和依据。

这次年末小型会议，真的让我浮想联翩，猪的全身都是宝，猪的物质食粮，二师兄的精神财富，更期待基因编辑猪成为未来医学取之不尽，用之不竭的器官宝库，当然，要成功实现，还有很长的艰辛之路要走，有很多的困难有待克服和解决。

2024-12-26

2025-01-28

复旦大学附属中山医院病理科

侯英勇