肿瘤早筛体外诊断试剂临床试验设计的思考
更新时间：2021/11/8 17:54:51 浏览次数：2608
癌症已经成为威胁人类生命健康的头号杀手。尤其有很多的癌症患者确诊时已经是癌症中晚期，这给治疗带来了很大的难度，甚至很多癌症患者已经失去了理想治疗时机。众所周知，早发现早治疗对于癌症患者的预后非常重要。如果可以有效提高癌症的早期筛查，癌症患者的五年生存率将可以得到大幅度的提高。
现有的常见肿瘤临床诊疗规范已经有针对肿瘤的早期筛查指南，而随着医疗技术的不断发展，也有越来越多的新诊断方法出现。同时，随着居民健康意识的提高，对肿瘤早期筛查的需求也越来越多，这刺激了体外诊断试剂企业研发新型肿瘤相关早期筛查试剂盒。
由于新型肿瘤相关早期筛查试剂盒研发周期长、投入成本高，如何进行产品定位、临床试验是产品在立项阶段企业就需要深入思考的问题。笔者结合工作经验，对上述问题进行初步探讨。
早期筛查or早期预测
企业在项目立项前需明确试剂盒是早期筛查还是早期预测。早期筛查指的是患者筛查时已经存在肿瘤，只不过处于肿瘤早期，患者症状和体征还未出现明显改变；早期预测指的是患者目前并不存在肿瘤，但患者具有进一步发展为肿瘤的可能。需要说明的是，有时早期筛查和早期预测的界线不清晰，特别是当患者处于癌前病变或原位癌阶段。
当试剂盒用于早期筛查时，临床试验的关键是确认试剂盒的判断结果与临床参考标准（也就是常说的“金标准”）的符合程度。当试剂盒用于早期预测时，临床试验的关键是确认试剂盒预测结果的准确性。为了确认预测结果的准确性可能需要长期的随访，以观察目标人群是否最终出现肿瘤。
由于早期筛查和早期预测的界线常常并不清晰，有时两者的临床试验关注点会合并在一起进行研究（由于界线不清晰，下文有时会将两者合并讨论）。区分两者的的主要目的是在于确认未来临床试验的预期目标人群。早期筛查可以选择肿瘤早期的患者进行研究，而早期预测研究进行临床长期随访时需要选择至少在症状和体征上不存在肿瘤可能的受试者。
确认早筛标志物的临床意义
无论是早期筛查还是早期预测试剂盒，均需要在试剂盒研发之初确认某种或某几种标志物，并以此作为筛查结果的依据。标志物的选择是否成功对临床试验结果来说至关重要。标志物的选择可能需要从技术实现和临床意义两个角度出发，本文重点关注的是标志物选择的临床意义，特别是标志物与肿瘤进展之间是否存在时间顺序以及是否存在因果关系。即，先出现标志物再出现肿瘤，还是出现肿瘤后再出现标志物，标志物与肿瘤是否存在因果关系。
由于多数情况下，标志物与肿瘤的临床研究多数为横断面研究，研究中没有时间这个关键因素。此时就不清楚标志物与肿瘤出现的前后顺序，这就导致如果盲目相信文献的研究结论，可能试剂盒的预期用途与实际结果有重大偏差。比如，肿瘤发生后才出现某种标志物，而此时却把这个标志物视为早期预测的标志物；或肿瘤发展至中晚期后才出现某种标志物，而此时却把这个标志物视为早期筛查的标志物；或标志物的出现与服用某种抗肿瘤药物相关而与肿瘤无关，而此时却把这个标志物与肿瘤关联起来。
鉴于绝大多数标志物与肿瘤的因果关系的基础性研究十分有限，这类试剂盒多数情况下需要进行长期的临床随访以确认这种因果关系，特别是早期预测类试剂盒。此外，由于绝大多数肿瘤早期筛查的临床参考标准十分有限，为得到准确的“金标准”判断结论，长期的临床随访有时也是必要的。
明确目标肿瘤
企业在研究这类试剂盒时，为了突显产品的临床应用前景，盲目宣称试剂盒可以用于几种甚至十几种肿瘤的早期筛查或早期预测。而对于临床试验，预期的目标肿瘤越少越好，目标越少越容易设计临床试验。肿瘤的早期筛查或早期预测的临床试验成本都很高，目标过多难以兼顾。
明确目标人群
肿瘤的发病率或患病率在不同人群是不一样的。在高危人群中筛查得到阳性受试者的概率比在一般人群中要高出许多。这类试剂盒在预期受试人群的描述时，应描述为高危人群而不是普通人群，以此降低临床试验成本。受试人群应能够代表目标人群的特征，包括人口学特征（性别、年龄）、症状、体征、合并症以及疾病的阶段、部位和严重程度等；同时受试者应排除不适合该临床试验的生理或病理特征。此外，受试者入组还需根据产品特点考虑其他可能的影响因素，如不同民族、不同种族、不同地域的影响等。
举例来说，受试者应来自具有疑似症状或有相关流行病学背景的人，包括具有肿瘤状态的受试者和不具有肿瘤状态的受试者。具有肿瘤状态的受试者应能够尽量覆盖疾病状态的全部特征，包括症状典型和非典型、疾病的分型、分期、病程的长短、病情的轻重等，以评价产品的临床灵敏度；不具有肿瘤疾病状态的受试者需包括具有相同或相似的症状、易与目标疾病状态相混淆的其他疾病病例等，以评价产品的临床特异度；此外还应考虑纳入可能对检测产生干扰的样本等。
确认早筛的临床参考方法
临床参考标准是指现有条件下临床上可获得的、能够用来确定受试者目标状态的最佳方法，通常来自临床和实验室的医学实践，包括：现有条件下公认的、可靠的、权威的疾病诊断标准（如组织病理学检查、影像学检查、病原体分离培养鉴定、长期随访所得的结论等），疾病诊疗指南中明确的疾病诊断方法，行业内专家共识推荐的或临床上公认的、合理的参考方法等。临床参考标准可能是一种方法，也可能是多种方法相结合。
对于目前临床上不存在或无法获得适当的临床参考标准、或临床参考标准尚不能全面评价产品临床性能，同时境内亦无同类产品上市的情况，设计临床试验方案时，应在证明产品临床意义的同时，依据现有临床实践和理论基础，选择目前公认、合理的方法，进行比较研究，进一步确认产品临床性能。
由于绝大多数肿瘤的早期筛查的临床参考标准十分有限，为得到准确的“金标准”诊断结论，长期的临床随访有时也是必要的，且可能是唯一选择。
确认检测性能
确认好上述基础性内容后，这类试剂盒临床试验首要任务是进行临床检测性能的研究。即分析试剂盒用于肿瘤早期筛查或早期预测的灵敏度和特异度。特别是对于早期预测试剂盒，若在这个阶段的试验结果未达预期，则后续的临床随访研究是否开展，需要谨慎思考。
进行临床检测性能的研究时，需要特别关注阳性受试者的选择。应选择肿瘤早期的患者，而不是单纯图便利，选择肿瘤中晚期患者。肿瘤中晚期患者的标志物浓度相较于早期患者过高，患者疾病分期选择不当会导致灵敏度和特异度过高，掩盖了对早筛的合理评价。
标志物临床意义的确认
上文已经提到，由于绝大多数标志物与肿瘤的因果关系研究，或者早期筛查的临床参考标准十分有限。这类试剂盒往往需要进行临床随访，以确认因果关系或者确认最终临床参考标准诊断结论。
早期筛查试剂盒，随访的主要目的是确认最终临床参考标准诊断结论，以便进行灵敏度和特异度分析，其随访的目标人群是检测性能研究的所有患者。当然，若有其他最终临床参考标准方法可以确认是否患有早期肿瘤，该随访有时可能免除。
早期预测试剂盒，随访的主要目的是分析不同预测风险指数的受试者最终的肿瘤发病率是否有差别，其随访的目标人群是检测时为非肿瘤的受试者。当然，其检测性能研究也有可能需要对肿瘤患者进行随访，但此时随访的目的是确认最终临床参考标准结论。
随访时间的长短需要结合肿瘤的自然史。
可能存在的偏倚
1.早期预测结果对随访结论的影响
早期预测试剂盒进行临床随访研究时，若受试者提前知晓自己的肿瘤预测结果，受试者可能会潜在地受到结果暗示，从而改变自己的生活习惯，进而影响最终的肿瘤发病率。因此，进行早期预测试剂盒临床试验时应对研究者和受试者设盲，以减少这种偏倚。
2.早期预测与肿瘤发生之间存在假关联
肿瘤的发生与年龄存在很强的相关性，年龄越大，患肿瘤的风险越高。若早期预测试剂盒临床试验的随访周期过长，受试者的肿瘤发病率可能与标志物之间并没有太多的关联性，反而与年龄有关。此时我们会错误地认为标志物具有风险提示作用。因此，在设置随访周期时应合理且符合肿瘤生长的自然史。
3.领先时间偏值
由体外诊断试剂发现的病例均处于临床前期。领先时间是指通过体外诊断试剂试验，在慢性病自然史的早期阶段，如症状出现前，提前作出诊断，从而赢得提前治疗疾病的时间。实际上，领先时间就是从体外诊断试剂试验发现到临床诊断发现所能赢得的时间。体外诊断试剂试验的价值和意义就在于在这段赢得的时间里对病人作出有效的处理。领先时间改变疾病发展自然史的具体状况因不同的病种和不同的病例而有差异。
领先时间偏倚是指体外诊断试剂试验诊断时间和临床诊断时间之差被解释为因体外诊断试剂而延长的生存时间。这种表面上延长的生存时间，实际是体外诊断试剂导致诊断时间提前所致的偏倚。这种偏倚常见于没有特效治疗手段的慢性疾病，比如阿尔茨海默病。目前该病还没有明确的治疗手段（虽然有相关药物上市，但疗效还未最终肯定），即使受试者被提前发现也不能阻止其疾病的进展。
4.病程长短偏倚
一些恶性程度低的肿瘤病人常有较长的临床前期，而恶性程度高的同类肿瘤病人的临床前期较短。因此，前者被筛检到的机会较后者大，而前者的生存期又比后者长，从而产生筛检者要比未筛检者生存时间长的假象。
肿瘤早期筛查或早期预测试剂盒进行临床试验前首先要确认标志物的临床意义，试验过程中应注意纳入肿瘤早期患者，临床随访对结果的判断有重要的参考意义。
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