一、背景介绍

《体外诊断试剂注册管理办法》规定,对于已获批的试剂增加适用仪器情况，注册人可以采取申请体外诊断试剂产品许可事项变更的形式进行注册申报。区别于注册申请，对于上述适用于变更的情况，注册人可以在不改变产品的设计以及技术原理的情况下，进行设计变更的验证或确认，更加灵活地进行产品的研发和生产。

二、我国的技术审评情况及发展趋势

随着已获批体外诊断试剂增加适用仪器的现象层出不穷, 本着科学审评的原则，参考国际先进监管经验，我们也在工作过程中探索新的审评方式。具体的实施路径是由注册人具体变更情形，从技术分析和风险管理两个角度分析并说明变化部分对产品安全性、有效性可能产生的影响。根据上述分析和考量，自行选择验证或者确认变化部分对产品安全性、有效性影响的研究方法，包括分析性能以及临床性能研究部分，并制定研究方法的选择依据以及研究结果的验收标准。在此基础上制定研究方案，开展对试剂盒和新增适用仪器组合的研究，详细记录研究过程和结果以及得出结论。另外，技术审评鼓励注册人尽可能系统全面的分析和论证各类证据用于支持增加适用仪器的科学合理性。

注册人可以通过基于产品风险的评估，相应地进行设计变更的验证与确认，分析并评价新增加的适用仪器对产品说明书声称的分析性能和临床性能的影响。其中分析性能包括对于试剂盒的性能以及试剂盒和仪器组合性能的评估验证，前者例如准确度、检测限、精密度、线性或溯源性等，后者例如携带或交叉污染、机载试剂和定标液稳定性或钩状效应等。同时应研究确认对于临床性能的影响，例如是否改变预期适用人群的参考区间或者阳性判断值。另外还包括对临床适应症的影响，例如在定性、半定量和定量结果判读更改，样本类型的更改或者增加高灵敏度性能的情况下评价诊断灵敏度和特异性、阴阳性符合率和总符合率等关键临床参数。

根据上述对于试剂盒和仪器组合进行评估的验证或确认研究，在结果显示变更对产品的安全有效性不造成显著影响，并且不引发新的风险或者显著改变现有风险的情况下，注册人即可以产品许可事项变更的形式进行注册申报。

这里值得注意的是，在影响医疗决策制定，也就是显著改变临床性能的情况下，基于对产品临床使用过程中潜在风险的考虑，建议注册人将变更后的试剂盒按照新产品进行注册申报。

三、其他国家的监管情况

对于类似的情况，美国FDA于2003年发布了仪器替代家族政策,并于2017年12月进行了更新。适用范围是已获批的体外诊断试剂产品增加适用仪器的情况，前提是适用仪器已上市或者与已获批的设备属于同一个仪器家族。这里的仪器家族是指具有相同的结构、设计、电气安全和电磁兼容性能以及功能（如检测方法、信号范围和强度以及反应条件）的设备系列；试剂和仪器可以是相同或者不同厂家生产的产品。注册人应当根据检测试剂盒的质量体系要求评估试剂盒和新增适用仪器组合的性能，以确保申报的检测系统具有可接受的性能。此外，试剂盒的注册人负责确保经调整或更改的检测系统能够持续满足设计验收标准。

对于试剂盒和新增适用仪器组合的性能研究,也就是将已获批的检测系统的性能转移到新的检测系统后的评价路径,美国FDA也发布了相关的技术指南性文件,并建议将研究结果纳入PMA（上市前批准）补充文件或新的510（k）（上市前通告）文件。包括定性检测和定量检测产品的转移研究，其中定性检测应评估产品的诊断灵敏度、精密度以及使用临床样本进行比较研究等；定量检测应评估产品的分析灵敏度、精密度、线性范围以及使用临床样本进行方法学比对研究等。

根据上述对于试剂盒和仪器组合进行评估的验证或确认研究，在结果显示变更对产品的安全有效性不造成显著影响，并且不引发新的风险或者显著改变现有风险的情况下，注册人即可考虑将检测试剂盒应用于仪器家族的新成员，并按照质量管理体系的要求进行相应的文件记录或者提交PMA（上市前批准）补充文件申请。

如果发生下属情形之一，美国FDA则要求注册人提交新的510（k）或者PMA申请。第一种情况是体外诊断试剂的技术原理发生改变,包括反应原理（如双抗原夹心法、杂交捕获法），检测模式（如化学发光法、比浊法），测量方法（如终点/速率、定性/定量），信号处理方法，数据获取和解读方式，分析前处理步骤等。第二种情况是主要原材料或关键反应成分发生更换,包括抗原-抗体、酶-底物、结合物、信号标记物、固相载体、引物-探针、目标物分离（如核酸提取）组分等。