本指导原则旨在指导和规范化学发光免疫分析仪（第二类）产品的技术审评工作，帮助审评人员理解和掌握该类产品原理/机理、结构、性能、预期用途等内容，把握技术审评工作基本要求和尺度，对产品安全性、有效性作出系统评价。

本指导原则所确定的核心内容是在目前的科技认识水平和现有产品技术基础上形成的。因此，审评人员应注意其适宜性，密切关注适用标准及相关技术的最新进展，考虑产品的更新和变化。

本指导原则不作为法规强制执行，不包括行政审批要求。但是，审评人员需密切关注相关法规的变化，以确认申报产品是否符合法规要求。

一、适用范围

本规范适用于对人类血清、血浆或其他体液中的各种被分析物进行定量或定性检测的第二类化学发光免疫分析仪（以下简称化学发光分析仪）。

该产品的管理类别为Ⅱ类，产品类代号为6840-1。

二、技术审查要点

（一）产品名称的要求

（二）产品的结构组成

化学发光免疫分析仪一般由反应盘装置、样品盘装置、试剂仓装置、清洗装置、搅拌装置、加样装置、温控装置、光子检测装置、电源部分、计算机及软件组成。

（三）产品工作原理

化学发光免疫分析仪包含两个部分, 即免疫反应系统和化学发光分析系统。化学发光分析系统是利用化学发光物质经催化剂的催化和氧化剂的氧化, 形成一个激发态的中间体, 当这种激发态中间体回到稳定的基态时, 同时发射出光子(hM) , 利用发光信号测量仪器测量光量子产额。免疫反应系统是将发光物质(在反应剂激发下生成激发态中间体) 直接标记在抗原(化学发光免疫分析) 或抗体(免疫化学发光分析) 上, 或酶作用于发光底物。

化学发光免疫分析仪器中核心探测器件为光电倍增管（PMT），由单光子检测并传输至放大器，并加高压电流放大，放大器将模拟电流转化为数字电流，数字电流将发光信号由R232数据线传输给电脑并加以计算，得出临床结果。

化学发光分析仪依据试剂分析方法分为直接化学发光免疫分析仪、酶促化学发光分析仪。

化学发光分析仪按照免疫反应的载体及分离方式不同分为管式化学发光分析仪和塑料微孔板式发光分析仪。

注：企业应明确仪器所使用的方法学。

（四）产品适用的相关标准

化学发光免疫分析仪根据产品自身特点适用以下相关标准：

注：以上标准适用最新版本。

上述标准包括了注册产品标准中经常涉及到的标准。有的企业还会根据产品的特点引用一些行业外的标准和一些较为特殊的标准。

产品适用及引用标准的审查可以分两步来进行。首先对引用标准的齐全性和适宜性进行审查，也就是在编写注册产品标准时与产品相关的国家标准、行业标准是否进行了引用，以及引用是否准确。可以通过对注册产品标准中“规范性引用文件”是否引用了相关标准，以及所引用的标准是否适宜来进行审查。此时，应注意标准编号、标准名称是否完整规范，年代号是否有效。其次对引用标准的采纳情况进行审查。即所引用的标准中的条款要求，是否在注册产品标准中进行了实质性的条款引用。这种引用通常采用两种方式，文字表述繁多内容复杂的可以直接引用标准及条文号，比较简单的也可以直接引述具体要求。

    （五）产品的预期用途

化学发光免疫分析仪的预期用途为适用于对人类血清、血浆或其他体液中的各种被分析物进行定量或定性检测。

注：企业应在注册登记表的适用范围中明确仪器所使用的方法学。

（六）产品的主要风险

化学发光免疫分析仪的风险管理报告应符合YY/T 0316-2008《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》的有关要求，判断与产品有关的危害，估计和评价相关风险，控制这些风险并监视控制的有效性。

主要的审查要点包括：

1．与产品有关的安全性特征判定可参考YY/T 0316-2008的附录C。

2．危害、可预见的事件序列和危害处境判断可参考YY/T  0316-2008的附录E、I。

3．风险控制的方案与实施、综合剩余风险的可接受性评价及生产和生产后监视相关方法可参考YY/T 0316-2008的附录F、G、J。

4．产品的主要危害

（1）能量危害

电磁能：漏电流，可能共同使用的设备（移动电话、离心机、生化分析仪等）对化学发光免疫分析仪的电磁干扰，静电放电对分析仪产生的干扰，分析仪产生的电磁场对可能共同使用的设备的影响等引发的危害。

坠落：坠落导致机械部件松动，导致测量错误、误差过大或显示异常。

（2）生物学和化学危害

生物学：公共场所未经清洗、消毒的与人体接触的部件引起的交叉感染；分析仪的原材料有毒有害对人体造成的危害。

化学：使用的清洁剂、消毒剂残留引发的危害。

（3）操作危害

不正确的测量：产品的检测装置超过寿命或长时间未经校准，导致误差过大。

未按使用说明书中的要求进行测量，造成的测量失败、测量误差过大。

使用不同厂家的或与分析仪不相匹配的试剂，造成的测量失败、测量误差过大。

在制造商规定的使用环境条件外使用产品，可能造成测量误差过大，产品寿命降低。

（4）信息危害

包括标记缺少或不正确，标记的位置不正确，不能被正确的识别，不能永久贴牢和清楚易认。

不符合法规及标准的说明书，包括说明书中未对限制充分告知，未对不正确的操作、与其他设备共同使用时易产生的危害进行警告，未正确标示储存条件、消毒方法、维护信息，未对因长期使用产生功能丧失而可能引发的危害进行警告，未对合理可预见的误用进行警告等引发的危害。

表2  初始事件和环境示例

表2、表3依据YY/T 0316-2008的附录E 提示性列举了化学发光免疫分析仪可能存在危害的初始事件和环境，示例性地给出了危害、可预见的事件序列、危害处境和可发生的损害之间的关系，给审查人员予以提示、参考。

由于分析仪的原理、功能和结构的差异，本章给出的风险要素及其示例是常见的而不是全部的。上述部分只是风险管理过程的组成部分，不是风险管理的全部。生产企业应按照YY/T 0316-2008中规定的过程和方法，在产品整个生命周期内建立、形成文件和保持一个持续的过程，用以判定与医疗器械有关的危害、估计和评价相关的风险、控制这些风险并监视上述控制的有效性，以充分保证产品的安全和有效。

（七）产品的主要技术指标

分析仪主要技术指标应包括性能指标、安全指标、电磁兼容三部分。本条款列举的基本技术指标为典型分析仪的指标，企业应参考相应的国家标准、行业标准，并结合临床需求、自身产品的技术特点对各项指标的具体参数做出规定。

1.半自动化学发光免疫分析仪

1.1测光值重复性

测光值的变异系数CV≤2%。

1.2测光值稳定性

用相对极差表示，应CV≤3%。

1.3线性范围

在不小于3个发光数量级的范围内，线性相关系数（r）≥0.99。

1.4孔间干扰（不适用于单管式分析仪）

孔间干扰应≤10-3。

1.5最低响应值

最低响应值应符合下列要求之一：

a)10-10mol三磷酸腺苷（ATP）的发光值应≥本地噪声的2倍；

b）最低响应值测试用参考光源发光值应≥本地噪声的2倍。

1.6外观

外观应满足以下要求：

a)外观应整洁，无裂痕或划痕，文字和标识清晰；

b)分析仪运动部件应平稳，不应卡住突跳；

c)紧固件连接应牢固可靠，不得有松动。

1.7环境试验

应符合GB/T14710-2009《医用电器设备环境要求及试验方法》的要求。

1.8安全

应符合GB 4793.1-2007《测量、控制和试验室用电气设备的安全要求 第1部分:通用要求》以及YY/T 0648-2008《测量、控制和实验室用电气设备的安全要求 第2-101部分：体外诊断（IVD）医用设备的专用要求》的要求。

1.9电磁兼容性

设备应满足GB/T 18268-2010中规定的要求。

2.全自动化学发光免疫分析仪

2.1反应区温度控制的准确性和波动度

    温度准确性应在设定值的±0.5℃内，波动度不超过1.0℃。

2.2分析仪稳定性

分析仪开机处于稳定工作状态后第4h、第8h的测试结果处于稳定工作状态时的测试结果的相对偏倚不超过±10%。

2.3批内测量重复性

批内测量重复性CV≤8%。

2.4线性相关性

在不小于两个数量级的浓度范围内，线性相关系数（r）≥0.99。

2.5携带污染率

携带污染率应≤10-5。

2.6分析仪主要功能

分析仪应具备以下主要功能：

a)用户可以通过人机对话指令，使仪器能自动完成不同样品、测试项目的分析任务；

b）仪器应能提示试剂等消耗品、废弃物的状态；

c）仪器具备自检功能；

d）故障提示：仪器对操作错误、机械及电路故障应有相应提示。

2.7外观

外观应满足如下要求：

a)外观应整洁，无裂痕或划痕，文字和标识清晰；

b)分析仪运动部件应平稳，不应卡住突跳；

c)紧固件连接应牢固可靠，不得有松动。

2.8环境试验

应符合GB/T 14710-2009《医用电器设备环境要求及试验方法》的要求。

2.9安全

应符合GB 4793.1-2007 《测量、控制和试验室用电气设备的安全要求 第1部分:通用要求》以及YY/T0648-2008《测量、控制和实验室用电气设备的安全要求 第2-101部分：体外诊断（IVD）医用设备的专用要求》的要求。

2.10电磁兼容性

设备应满足GB/T 18268-2010中规定的要求。

注1：对2.2～2.5进行测试时，生产企业可自行制定临床测试项目，测试项目建议应包括夹心法和竞争法两种方法。

注2：由于目前YY 0505《医用电气设备第1-2部分：安全通用要求并列标准：电磁兼容要求和试验》国家暂缓强制执行，对GB/T 18268-2010的要求建议参考实施。

（八）产品的检测要求

产品的检测包括出厂检验和型式检验。

出厂检验应包括性能要求和安全要求两部分。性能要求至少应包括以下内容：

测光值稳定性、测光值重复性、线性范围、外观；

安全要求至少应包括：漏电流、电介质强度（可考虑抽样检验）。

型式检验为产品标准全性能检验。

（九）产品的临床要求

临床试验应按照《医疗器械临床试验规定》及《医疗器械注册管理办法》附件12的要求进行，企业可进行临床试验或与已上市产品实质性等同。完全执行国家标准、行业标准的分析仪，申报产品注册时，不需要提供临床试验资料。

1．注册产品为在境内有已批准同类产品上市的，根据《医疗器械注册管理办法》规定，可提交同类产品对比说明和同类产品的临床试验资料，但应注意以下要求：

    1.1提供与上市同类产品进行实质性等同对比的综述和数据。要求进行对比并提供数据的内容包括但不限于：预期用途、产品结构、工作原理、测量方式、主要技术指标、关键部件。

    1.2提供同类产品临床试验的资料。同类产品临床试验资料包括：该同类产品其原始的临床试验方案和临床试验报告；或者已经公开的，取得广泛认可的临床试验结果并在技术文献资料或医学学术杂志中刊登和记载的，能够证明其安全使用的资料；或者国内外同类产品的原始临床试验资料（如果是外文资料，需要译文和原文同时提交）。

2．企业按照《医疗器械临床试验规定》及《医疗器械注册管理办法》附件12的要求进行临床试验，应注意以下要求：

临床试验机构应为国家食品药品监督管理部门认定公布的药品临床试验基地。

临床试验方案应合理、科学，能够验证产品的预期用途。方案中的临床病例数的确定理由应充分、科学；选择对象范围应明确，涵盖产品的预期用途；临床评价标准应清晰明确，且得到临床公认。

临床试验报告应符合方案的要求。临床试验结果应明确，计量或计数结果可靠，并进行统计学分析；试验效果分析应明确统计结果的临床意义；临床试验结论应明确该产品的预期用途，符合临床试验目的。下面对该产品临床试验中的审查关注点进行阐述：

2.1对照产品的选择

2.1.1对照产品应选择已批准上市的化学发光检测系统，应详细比对申报产品与对照产品的各方面性能，建议应尽量选择溯源性相同，灵敏度、检测范围、检测原理、参考范围等相近的产品进行对照研究，选定对照产品前建议进行预试验。

2.1.2两家临床试验机构的对照产品应一致。

2.2配套试剂的选择

申报产品的配套试剂应是已经取得医疗器械注册证的产品，或者是和此次申报的分析仪一起进行注册申报的产品。

对照产品的配套试剂必须是已经取得医疗器械注册证的产品，并且是经过审批的允许和对照产品配套使用的试剂。

如单独申报分析仪，应采用同一种试剂作为试验组及对照组的配套试剂。

2.3病例选择

2.3.1病例的选择建议参照《体外诊断试剂临床研究技术指导原则》，病例组应包括该病种的不同病例，如症状典型和非典型的，病程早、中、晚期的，病情轻、中、重型的等，以便能反映该病的全部特征。对照组应包括确定无该病的患者，且易与本病相混淆疾病的病例。

2.3.2病例人群的选择应尽可能覆盖各个年龄（并明确年龄段）、各种类型的相关病症患者，病例的选择应具有代表性。

2.3.3病例选择过程中还应注意选择一部分可能存在干扰因素的病例，以进一步评价产品的性能。

2.4检测的样本类型

2.4.1应明确临床样本的采集要求：血清/血浆应明确抗凝剂的要求、存贮条件、可否冻融等要求及避免使用的样本。

注：尽可能釆用新鲜样品，避免贮存。如无法避免使用贮存样品时，注明贮存条件及时间，在数据分析时应考虑其影响。

对检测结果有明显干扰作用的样本,如溶血、脂血或浑浊的样本尽量避免使用。

试验系统与对照系统选择的样本及其要求应一致。

2.4.2应考虑样本量的分布。样本量的选择应符合统计学及相关指导原则的要求。

定量测试的产品，样本中待测物浓度应覆盖分析系统检测范围，并应包含医学决定水平，且尽可能均匀分布。尽可能使50%样本的测定值处于参考区间以外，但在测量范围内。

定性测试的产品，应该包含阳性、阴性和接近临界值的样本，并且样本数目尽可能均匀分布。

2.5预实验

建议在实验开始前先进行小样本量的研究，在评价结果符合既定的要求后再进行大样本量的临床实验。

2.6实验结果的评价

2.6.1实验前对参与评价的化学发光检测系统均应进行质控品的检测，并记录检测结果，如对照产品为临床实验室测量程序，应将质控图、校准图一并提交，如有质控结果未在靶值范围内的情况出现，应先解决问题，待问题解决后再进行实验。

2.6.2实验结果建议选定评价结果进行临床评价，并将评价结果进行详细的表述。

具体评价指标应包括：

2.6.2.1准确度评价试验

准确度评估资料是拟上市产品的重要依据,也是产品注册所需要申报资料之一。本指导原则对采用方法学比对进行准确度评估的实验方法和数据处理方法进行了原则性要求。

2.6.2.1.1方法学比对的基本原则：

2.6.2.1.1.1熟悉待评价系统。

2.6.2.1.1.2编写仪器标准操作规程,其中包括校准程序和室内质控程序。

2.6.2.1.1.3比对仪器的选择: 采用已经上市并经临床使用证明符合临床要求的仪器。

2.6.2.1.1.4参与评价的人员应符合专业要求。

2.6.2.1.2方法学比对的评估及数据处理方法：

2.6.2.1.2.1实验样品的基本要求

应符合实验室接受标本的要求，测定值应基本涵盖参考范围，其中至少有50%的标本测定结果在参考范围之外。

2.6.2.1.2.2实验过程

I.每天选择8个临床病人样本,在按1到8的顺序编号，用两种方法同时进行实验，按照1、2、3、4、5、6、7、8、8、7、6、5、4、3、2、1的样本顺序进行测定。

Ⅱ.以上实验至少重复5天,即至少分析40个不同的临床病人样本。每天实验必须进行校准和室内质控。只有在室内质控合格的情况下,当天的实验室数据才有效。

2.6.2.1.2.3数据处理及结果报告

I.记录测定结果(Xij和Yij)。

Ⅱ.计算每个样本测定的均值(Xi和Yi)，样本重复测定间差值的绝对值(DXi和DYi)及两种方法测定结果间的差值(Yi-Xi)。

Ⅲ.以Yi(比较方法的均值)对Xi(待评方法的均值)作散点图。

Ⅳ.以两种方法测定结果间的差值(Yi-Xi)对Xi(待评方法的均值)作偏倚图。

V.以两种方法的测定差值(Yij-Xij) 对Xi(待评方法的均值)作偏倚图。

Ⅵ.检查批内离群点：计算样品重复测定间差值(DXi和DYi)的平均数，实验结果差值超出平均数4倍时，则判断为离群点。

Ⅶ.检查批间离群点：计算两种方法测定结果间均值差值(Xi和Yi)的平均数，超出该平均数4倍时，则判断该样本为离群点。

Ⅷ.相关系数计算：利用所有样本双份测定值进行相关系数计算 ，如果r30.975（或r230.95），则认为X范围适合。X的误差可以由数据范围给以适合补偿，并且简单的线性回归可以用来评价斜率和截距。如果r2<0.95，那么必须通过分析一些样品以扩大数据范围，然后再检查全部数据系列。如果没有超出范围，采用分步偏差程序代替线性回归，评价平均偏差。

Ⅸ.回归计算：利用所有样本双份的有效数据，计算两个方法间的线性回归方程：Y=a+BX。

Ⅹ.偏差估计：在医学决定水平，利用回归方程计算预期偏差，预期偏差Bx=a+（b-1）X，相对偏差=Bx/X。

Ⅺ.临床可接受准则：

预期偏差和95%可信区间在1/2测量重复性（CV）规定的范围内。

2.6.2.2精密度评价试验

精密度评价试验应选择具有医学决定水平的正常和异常浓度的质控品，在送检仪器校准的当天每隔1小时测定1次，共测定10次，计算出均值、标准差和CV值为批内精密度；批间精密度每天取出这两种质控物各1份，放置室温混合均匀后，连续测定20天，所有测定均为双管平行测定，计算出均值、标准差和CV值为批间精密度。评价结果应符合相应的国家标准、行业标准。

注：医学决定水平由临床试验机构根据相关文献资料确定。

2.6.3以临床实验室测量程序的检测结果作为标准值，将申报产品的检测值与临床实验室测量程序的检测值进行比较研究。

2.6.4如对照产品为其他化学发光检测系统，则以化学发光检测系统的检测结果作为标准值，将申报产品的检测值与化学发光检测系统的检测值进行比较研究。

2.6.5对实验中出现的严重不符的结果应进行进一步的验证及说明，并找出不符的原因。

    （十）该类产品不良事件历史记录

 根据国家药品不良反应监测中心数据库中的检索结果，从2010年1月1日至2012年10月31日，共检索免疫分析仪或化学发光免疫分析仪可疑不良事件报告51例。其主要表现如下：

（十一）产品说明书、标签、包装标识

说明书应当符合《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》（国家食品药品监督管理局令第10号）的要求，还至少应包括以下内容：

1.产品正常操作的说明；

2.仪器所采用的方法学说明；

3.正常工作条件的说明；

4.应当有警示性的说明；

5.明确校准方法；

6.常见故障的处理方法；

7.产品结构说明；

8.产品的日常保养和维护的要求和方法，以及部件定期更换的要求和方法；

9.产品耗材、配件的说明；

10.关键部件的推荐使用寿命，如光源灯、磁路装置等；

11.如产品有编程功能，应明确其使用方法；

12.使用产品时应遵循的测量程序；

13.安装和使用说明或者图示（包括：产品安装说明及技术图、线路图，产品正确安装所必须的环境条件及鉴别是否正确安装的技术信息，其他特殊安装要求等）；

14.使用说明书发行的年月或修订版本号。

（十二）注册单元划分的原则

化学发光免疫分析仪的注册单元原则上以技术结构、性能指标、预期用途为划分注册单元的依据。

如：管式化学发光免疫分析仪与微孔板式化学发光免疫分析仪不应划分为同一注册单元。

（十三）同一注册单元中典型产品的确定原则

1．典型产品应是同一注册单元内能够代表本单元内其他产品安全性和有效性的产品。

2．应考虑功能最齐全、结构最复杂、风险最高的产品。

3．注册单元内各种产品的主要安全指标、性能指标不能被某一产品全部涵盖时，则应选择涵盖安全指标、性能指标最多的产品作为典型产品，同时还应考虑其他产品中未被典型产品所涵盖的安全指标及性能指标。

三、审查关注点

审查中需重点关注以下几个方面：

（一）化学发光免疫分析仪产品注册标准编写的规范性，引用标准的适用性、准确性。“要求”一章的内容是否根据自身特性进行了完整的要求。

（二）未完全执行国家标准、行业标准的化学发光免疫分析仪产品，应进行临床试验。宣称测试项目超出行业标准包含项目的化学发光免疫分析仪产品，应根据增加项目所采用的方法学进行临床试验，每种方法学至少选择一项具有代表性的项目。

（三）化学发光免疫分析仪产品的临床试验方案是否能验证产品的预期用途，临床试验结论是否明确。

（四）化学发光免疫分析仪产品的预期用途，从医疗器械注册申请表、注册登记表、技术报告、安全风险管理报告、产品使用说明书、临床报告等方面阐述的是否一致。

（五）化学发光免疫分析仪产品使用说明书中的方法学和测试项目等内容与临床试验资料中阐述的是否一致。

附录：

一、本规范涉及的计算方法

（一）线性回归

将每份样品的X方法的第一个结果和Y方法的第一个对应，X方法的第二个结果和Y方法的第二个对应。对这些数据进行回归统计，计算公式为：

回归直线的斜率：

截距：          

相关系数：

（二）系统误差与临床可接受准则的比较

在给定的医学决定水平Xc（第三版《全国临床实验室操作规程》P62）上的预期偏倚Bc^（系统误差）的计算公式为：

SE(Bc^) = a +（b-1）Xc

（三）预期偏倚及其可信区间

因数据通过了适合范围和均匀离散度检查。

预期值：

在医学决定水平Xc浓度点的预期值 Y^ = a + b Xc。

预期值的标准误: （Sy.x）

在医学决定水平Xc浓度点的95%可信区间（在Xc的真正偏倚）为：

二、计算公式中符号说明：

（一）X  比对方法

（二）Y  待评方法

（三）i  样品号（由1、2、3到N，N=样品总数）

（四）j  重复测定的观测值

（五）Xij或Yij指第i次测定中，第j个重复观测值

化学发光免疫分析仪产品技术审查指导原则

编写说明

一、编写目的

本指导原则旨在指导和规范化学发光免疫分析仪产品的技术审评工作，帮助审评人员理解和掌握该类产品原理/机理、结构、性能、预期用途等内容，把握技术审评工作基本要求和尺度，对产品安全性、有效性作出系统评价。

由于化学发光免疫分析仪产品仍在不断发展，审查员仍需从风险分析的角度认真确认申报产品的预期用途与风险管理是否相当；由于我国医疗器械法规框架仍在构建中，审查员仍需密切关注相关法规、标准及化学发光免疫分析仪产品技术的最新进展，关注审评产品实际结构组成、功能、预期用途等方面的个性特征，以保证产品审评符合现行法规安全、有效的要求。

二、编写依据

本指导原则主要依据《医疗器械监督管理条例》、《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理局令第16号）、《医疗器械临床试验规定》（国家食品药品监督管理局令第5号）、《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》（国家食品药品监督管理局令第10号）、《医疗器械标准管理办法》（国家药品监督管理局令第31号）、产品注册相关规范性文件及YY/T 1174-2010《半自动化学发光免疫分析仪》的相关要求，结合化学发光免疫分析仪产品的特点，制定本指导原则。

三、部分内容的编写说明

（一）产品技术指标执行YY 1174-2010《半自动化学发光免疫分析仪》。

（二）符合《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理局令第16号）附件12规定，执行国家标准、行业标准的化学发光免疫分析仪产品，国内市场上有同类型产品，不要求提供临床试验资料。

（三）在临床试验的要求中，准确性的评价试验方法参考了国家食品药品监督管理局发布的《体外诊断试剂分析性能评估（准确度-方法学比对）技术审查指导原则》；精密度的评价试验方法参考了美国临床试验室标准化协会（CLSI）制定的EP5-A2文件。

四、指导原则编写人员

本指导原则的编写成员由广东省食品药品监督管理局医疗器械产品注册技术审评人员和行政审批人员、临床医学专家、工程学专家、专业厂家代表共同组成。

 附件：

2013年10月23日 发布-化学发光免疫分析仪产品注册技术审查指导原则.doc