专家介绍

杨瑞锋 教授

北京大学首钢医院

检验科/输血科主任

前言

丙型肝炎病毒(HCV)感染是导致肝硬化及肝细胞癌的重要原因^[1]。世界卫生组织(WHO)提出“2030年消除病毒性肝炎公共卫生危害”的目标，即新发感染率降低90%；病死率降低65%；诊断率达90%；治疗率达80%^[2]。我国积极响应WHO号召，国家卫生健康委员等9部门联合印发《消除丙型肝炎公共卫生危害行动工作方案(2021—2030年)》，全面推进消除丙型肝炎公共卫生危害行动，为医疗机构提供丙型肝炎的筛查、诊断和治疗的政策依据^[3]。 

聚焦全球与国内现状：

HCV感染的挑战与应对

全球HCV感染负担重

据估计，2015年HCV感染的全球流行率为0.9%，随着病毒性肝炎清除工作的全面铺开，2020年HCV 感染的全球流行率已降至0.7%，但全球目前仍有约5800万HCV感染者和1500万的新发感染者，每年的HCV相关死亡病例高达30万例^[4]。

中国就诊治疗率低

中国丙肝患者的诊断率和治疗率较低，仍有大量患者未被发现，或者在HCV抗体初筛阳性之后，未得到后续的确诊和及时的直接抗病毒药物(DAA)治疗^[5]。

提高筛查与诊断率是推动我国丙型肝炎消除的关键策略

近年来，随着DAA的问世，HCV治愈率得到极大提升，慢性丙型肝炎成为了一种可以治愈的感染性疾病^[6]，为实施消除丙肝公共卫生危害行动奠定了基础。但慢性丙型肝炎发病隐匿，常无明显症状^[2]，诊断依赖于实验室检测，提高HCV感染者的筛查率和诊断率是挖掘存量HCV感染者的最有佳途径，同时，提高目前HCV实验室诊断策略的时效性也是当务之急^[4]。

HCV标志物：

实现诊断和治疗联动的关键

美国疾病控制中心(CDC)、美国肝病学会(AASLD)和WHO均建议将HCV抗体作为首选的筛查方法；在HCV抗体阳性后，直接进行定量或定性HCV RNA以确诊感染^[7]。

HCV检测瓶颈破解：

充分发挥HCV核心抗原检测的作用

HCV抗体检测是用于感染筛查的首选检测，其优势在于操作简便、快速、成本较低，但其局限性在于，第一，它是感染的间接证据，急性肝炎HCV后 ，抗体产生时间要比HCV RNA和核心抗原晚50天左右，这段时间称为血清学转换的“窗口期”；第二，在免疫虚损患者(如白血病、器官移植、肾病和透析患者等)中筛查HCV抗体可能会导致漏诊；第三，在临床实践中，我们注意到抗体检测一个明显的缺点是，存在相当比例低值阳性抗体结果，阳性预测值很低^［9］。这种结果导致患者困惑甚至背负精神压力，导致非丙型肝炎患者下一步的诊疗过程受阻，或被区别对待，往往还需舟车劳顿、重新采血，检测HCV RNA以确诊是否感染。即使在我国大型的传染病专科医院，也有不少抗体阳性患者没有得到后续HCV RNA确诊和DAA治疗，丧失了治愈丙型肝炎的机会。因此，仅仅将抗体作为初筛手段，给相当一部分患者造成不便，对及时诊断HCV感染也造成了障碍。

HCV RNA具有极高的敏感度和特异度，是诊断HCV感染的“金标准”，但传统的核酸扩增技术对实验场所、设施、操作人员有较高要求，报告时间较长^［9］；同时，目前快速HCV核酸检测(POCT)尚未得到推广，这些因素都阻碍了HCV RNA的应用。

HCV 核心抗原(HCV cAg)则兼具抗体检测的简单快速和RNA检测高灵敏度的双重优势^［9］。我国一项研究表明，HCV cAg检测与最低检测限为1000 IU/mL的HCV RNA试剂灵敏度大致相当，且两者水平呈良好正相关^[9]；考虑到95%未经治疗的慢性丙型肝炎患者血清RNA水平高于3000 IU/mL，因此，HCV cAg作为RNA的替代检测方法，同样具有较高的诊断灵敏度^[9,10]，尤其在当HCV RNA检测不可及的场合，HCV cAg是用于诊断HCV感染的替代标志物^[11]。

Elecsys^® HCV Duo：

抗原抗体双“检”齐下，简化HCV感染诊断路径

Elecsys^® HCV Duo检测采用夹心法原理，通过独立双通道分别检测HCV核心抗原以及HCV抗体，在临床应用中展现出多种优势。

缩短诊断窗口期

HCV抗体抗原联合检测时，HCV抗原可以比HCV抗体更早被检测到，从而缩短窗口期^[12]。研究显示，在血清转化组中，Elecsys^® HCV Duo比单纯抗体检测更早(提前2.2天-21.9天)检测到感染^[13]。

优化特殊人群HCV诊断

一些特殊科室的患者，如白血病、器官移植、肾病和透析患者等，属于免疫虚损人群，感染HCV后，抗体检测窗口期更长，甚至不能产生抗体，同时，他们面临更高的感染风险，在免疫虚损人群中开展Elecsys^® HCV Duo检测有明显优势。HCV cAg的加入，有助于灵敏发现活动性 HCV 感染，减少这些特殊患者的漏诊^[15]。

简化HCV诊断流程

研究证实，在核酸检测不可及，或临床紧急的情况下，通过HCV核心抗原与HCV抗体两种结果的不同组合，可辅助临床快速、准确判定HCV现症或既往感染^[16]，从而简化诊断流程。

Elecsys^® HCV Duo试剂优势：

高灵敏度，99%阳性预测值，全基因型覆盖

高灵敏度

HCV Duo 抗原灵敏度较高，可以检测到低至21 IU/mL的 HCV RNA。不过，偶然情况下，cAg不能检测到HCV RNA浓度在27到10,000 IU/mL的样本，原因尚待进一步探索。总体上，HCV Duo 抗原的灵敏度接近HCV RNA，但并不能与高敏HCV RNA完全相当。

99%阳性预测值

一项临床试验证明，HCV Duo 抗原阳性样本(n=199)，有197例HCV RNA的结果为阳性，即cAg有99%的阳性预测值。但另外有70例HCV RNA的结果为阳性，但HCV Duo抗原结果为阴性^[16]，因此，针对HCV Duo检测抗原阴性、抗体阳性的样本需要进一步用HCV RNA进行确认(表1)。

覆盖全部HCV基因型

对486例不同感染阶段和1、2、3、4、5和6基因型的HCV感染者进行检测。最终 486例患者的Elecsys^® HCV Duo 均为阳性(抗原+抗体+或抗原+抗体-或抗原-抗体+)(表2)。

总结

• 精准的HCV检测对于及时发现感染者并及时获得DAA治愈至关重要。

•  Elecsys^® HCV Duo可缩短抗体检测窗口期，提高免疫虚损人群HCV诊断灵敏度，双检齐下，有望进一步简化HCV诊断流程，提升HCV感染诊断效率，助力早日实现WHO消除病毒性肝炎作为重大公共卫生威胁的目标。

参考文献

1.https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c.

2.中华医学会肝病学分会,等.中华肝脏病杂志,2022,30(12):1332-1348. 

3.http://www.nhc.gov.cn/jkj/s3586/202109/c462ec94e6d14d8291c5309406603153.shtml.

4.黄睿,等.诊断学理论与实践,2024,23(1):1-8.

5.Polaris Observatory(http://www.polarisobservatory.org).

6.赵友飞,等.中华肝脏病杂志,2024,32(1):87-90. 

7.世界卫生组织.关于慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染青少年和儿童治疗的最新建议，以及HCV简化服务提供和诊断的更新建议.2022.

8.AASLD-IDSA. HCV guidance: recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C. 2021.

9.杨瑞锋,等.中华检验医学杂志,2023,46(12):1305-1312.

10.季芳,等.临床肝胆病杂志,2017,33(6):1040-1045. 

11.中华医学会肝病学分会,等.中华传染病杂志,2020，38(01) : 9-28.

12.《丙型肝炎病毒实验室检测技术规范》(2023 年修订版).

13.Majchrzak M, et al. J Clin Virol. 2022 Nov;156:105293. 

14.WHO. Guidelines on hepatitis B and C testing,2017.

15.欧兰香,等.中华肝脏病杂志,2024，32(02) : 168-172. 

16.Bui TI, et al. J Clin Microbiol. 2024 Oct 16;62(10):e0083224.