肿瘤局部的免疫反应和炎症反应所形成的免疫微环境在肿瘤发生、发展和转移中发挥关键作用。肿瘤免疫微环境由肿瘤细胞、免疫细胞（中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞）及其产生的细胞因子、趋化因子等构成，彼此相互作用，形成复杂的网络，影响机体免疫状态。外周血免疫指标检测可为肿瘤患者的辅助诊断、预后判断和疗效预测提供有价值的参考依据，尤其是在免疫治疗评估中具有良好的临床应用潜力。肿瘤患者个体免疫状态差异大，因此检测结果的解释具有挑战性。文章针对肿瘤患者外周血免疫指标的临床价值和应用前景进行评论。

免疫细胞分群是采用流式细胞术对不同类型的外周血免疫细胞进行分类和计数，可通过免疫荧光标记的方式对某一类免疫细胞的不同亚型进行鉴别和定量检测。免疫细胞分群可用于监测机体的免疫状态，在病原体感染、自身免疫病等疾病中具有重要的临床价值。在针对肿瘤患者的临床研究中，关注较多的指标包括中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil-tolymphocyte ratio，NLR）、单核细胞/淋巴细胞比值（monocyte-to-lymphocyte ratio，MLR）和T细胞亚群。

NLR是基于血常规指标计算出的炎症指标，主要用于评估机体免疫功能和炎症状态。在细菌感染或急性组织损伤时，中性粒细胞增多，导致NLR升高；而在病毒感染时，淋巴细胞增多，使NLR降低。此外，年龄、遗传因素和药物等也可能对NLR产生影响。在肿瘤患者中，NLR升高可辅助诊断肺癌和乳腺癌。在预后判断方面，高NLR与多种实体肿瘤患者的预后不良相关，并可作为肿瘤进展的预测指标。当结直肠癌患者NLR>2.8时，其总体生存期（overall survival，OS）显著降低；NLR>2.6与胰腺癌患者OS和无进展生存期（progression-free survival，PFS）缩短密切相关。此外，高NLR乳腺癌患者对以艾瑞伯林为基础的治疗方案反应不佳，预后差。在接受纳武利尤单抗治疗的非小细胞肺癌患者中，高NLR的患者预后不良。

与NLR类似，MLR亦可用于评估机体免疫系统功能状态。在某些感染性疾病或自身免疫性疾病中，MLR升高可提示患者可能存在免疫失调。在肿瘤患者中，MLR也会升高，可用于胃癌和前列腺癌的辅助诊断。此外，高MLR是2B型宫颈癌复发的独立危险因素，与胃癌患者的不良预后亦密切相关。在临床治疗中，高MLR与乳腺癌治疗相关心脏毒性有关；在接受一线程序性死亡受体-1（programmed death 1，PD-1）抑制剂治疗的非小细胞癌患者中，低MLR患者的PFS显著延长。

在肿瘤患者中，外周血T细胞亚群的变化与临床疗效和患者预后密切相关。一项针对接受吉西他滨治疗的胰腺癌患者的研究发现，2个化疗周期后，调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）或CD4⁺/CD8⁺比值下降预示着更长的生存期。还有研究结果显示，CD4⁺/CD8⁺比值下降与小细胞肺癌患者淋巴转移有关，接受放射治疗后，患者淋巴细胞减少，CD4⁺/CD8⁺比值随之降低。此外，在接受贝伐珠单抗治疗的转移性结直肠癌患者中，高CD8⁺/Treg比值被认为是预后良好的因素之一。在接受PD-1/程序性死亡受体-配体1（programmed death-ligand 1，PDL1）抑制剂治疗的肿瘤患者中，高CD8⁺CD28⁺T细胞水平预示着患者对免疫治疗反应良好，CD8⁺CD28⁺T细胞可作为反映免疫治疗反应的潜在标志物。针对肺癌患者的一项研究结果表明，Treg比例增高与患者的不良预后有关。

外周血细胞因子是由多种类型的细胞（主要为免疫细胞）产生并释放到循环系统中的蛋白质分子，包括干扰素、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白细胞介素（interleukin，IL）、集落刺激因子。细胞因子可通过与特定受体结合，调节免疫系统和其他相关生理过程。在机体免疫应答中，外周血细胞因子能够促进或抑制免疫反应，并参与调节T淋巴细胞、B淋巴细胞和其他免疫效应器官之间的相互作用。近年来，外周血细胞因子在肿瘤患者中的临床价值日益受到关注。有研究结果显示，血清IL-6、IL-8、TNF-α和癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原（carbohydrate antigen，CA）72-4的联合诊断模型可用于胃癌早期筛查。另外，血清细胞因子水平与肿瘤患者预后也密切相关，其中研究最为广泛的指标是IL-6。一项包含23种肿瘤的Meta分析结果显示，在晚期肿瘤患者中，血清IL-6水平升高与患者的不良预后相关，与肿瘤类型无关。血清IL-8和TNF-α水平与乳腺癌临床分期和淋巴结转移有关。LI等的研究结果显示，血清巨噬细胞炎症蛋白（macrophage inflammatory protein，MIP）-1α和MIP -1β水平与乳腺癌患者临床分期有关。

在与治疗相关的临床研究中，血清细胞因子也具有应用潜力。在接受FOLFIRINOX化疗方案治疗的胰腺癌患者中，血清白细胞介素-1受体拮抗剂（interleukin 1 receptor antagonist，IL-1RA）、IL-7、IL-18和MIP-1β水平与患者总体生存期密切相关。血清转化生长因子-β1、IL-6、IL-8和IL-10可作为免疫治疗反应的预测或预后判断因素，如基线血清IL-8水平可预测黑色素瘤和非小细胞肺癌患者抗PD-1治疗的反应性，基线血清IL-10水平与黑色素瘤复发有关。

肿瘤相关自身抗体（tumor-associated autoantibody，TAAb）是指由肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen，TAA）刺激B细胞活化增殖而产生的针对TAA的自身抗体。TAAb非常稳定，在患者出现临床症状的数月，甚至数年之前就可以被检测到，即使在相应抗原消失后仍能持久存在，因此在肿瘤早期诊断方面具有重要价值。CUI等的研究结果显示，血清大鼠肉瘤病毒基因家族成员（neuroblastoma-rat sarcoma，NRAS）、乳脂球表皮生长因子8（milk fat globule epidermal growth factor like 8，MFGE8）、蛋白酪氨酸磷酸酶 4A1（protein tyrosine phosphatase type IVA1，PTP4A1）和RAS相关2（RAS-related 2，RRAS2）抗体联合检测可用于胃癌的辅助诊断。LOU等的研究结果显示，血清干扰素诱导蛋白5（interferon-induced protein with tetratricopeptide repeat 5，IFIT5）、苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydroxylase，PAH）和Fc ε受体Ⅱ（Fc epsilon receptor Ⅱ，FCER2）抗体可用于前列腺癌的早期诊断。在肝细胞肝癌、肺癌、食道癌、卵巢癌和骨肉瘤的诊断中，不同种类的血清TAAb也表现出一定的临床应用价值。

目前，有关TAAb与肿瘤患者预后关系的研究较少。LI等发现，血清蛋白基因产物9.5（protein gene product 9.5，PGP9.5）水平与肺癌患者的不良预后有关。DEMIRCAN等发现，血清高水平硒蛋白P（selenoprotein P，SEPP）可用于乳腺癌复发的预测。在接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者中，低血清水平的延胡索酸脱氢酶（fumarate dehydrogenase，FH）、17-β-羟基类固醇脱氢酶10（hydroxysteroid 17-beta dehydrogenase 10，HSD170B）、人食管鳞状上皮癌抗原（New York esophugeal squamous cell carcinoma-1，NY-ESO-1）和波形蛋白抗体与患者更长的OS密切相关。基于5种TAAb[肿瘤蛋白53（protein 53，p53）、乳腺癌易感基因2（breastcancer gene 2，BRCA2）、HUD、三基序蛋白21（tripartite motif-containing protein 21，TRIM21）和NY-ESO-1]的联合检测方法可预测非小细胞肺癌患者对免疫检查点抑制剂治疗的反应，且5种TAAb 联合检测阳性的患者具有更长的PFS。

免疫检查点在免疫系统调节中扮演着关键角色，阻断细胞膜上的免疫检查点是一种有效的肿瘤治疗策略。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）是首个被发现的功能性免疫检查点。CTLA-4可在T细胞初始活化阶段抑制淋巴结中的T细胞，PD-1通路可在免疫应答后期抑制已激活的T细胞。因此，抗CTLA-4抗体和抗PD-1/PD-L1抗体在多种实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤中具有广泛的应用前景。近年来，学者们发现了一系列可溶性免疫检查点，如可溶性细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（soluble cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，sCTLA-4）和可溶性程序性死亡受体-1（soluble programmed death-1，sPD-1），这2种可溶性免疫检查点是细胞膜上免疫检查点的功能组分，由免疫细胞分泌并可扩散至外周血，其水平变化会影响肿瘤的发生和患者的疗效、预后。

随着肿瘤免疫治疗的快速发展，外周血可溶性免疫检查点作为潜在的标志物在肿瘤诊断中引起了广泛关注。血清sCTLA-4被认为是卵巢癌的辅助诊断指标。血浆中的可溶性程序性死亡受体-配体2（soluble programmed death-ligand2，sPD-L2）可用于肺癌患者的辅助诊断。联合应用血清可溶性T淋巴细胞免疫球蛋白黏蛋白3（T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3，TIM-3）和鳞状上皮细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）能够提高口腔鳞癌的诊断准确率。血清可溶性CD137对侵袭性非小细胞肺癌和肝细胞肝癌具有较高的辅助诊断价值。在预后判断方面，高血清sCTLA-4水平与胶质瘤患者PFS显著缩短有关；高水平的血清可溶性CD86与骨髓瘤患者的不良预后密切相关。此外，结直肠癌术后复发患者血清sTIM-3水平显著高于未复发患者（P<0.05）。

在与治疗相关的临床研究中，血清可溶性免疫检查点也显示出其应用潜能。在采用纳武单抗治疗的胃癌患者中，高血浆sPD-1水平与患者PFS缩短显著相关，可作为预测患者预后的指标。非小细胞肺癌患者接受抗PD-1治疗后，高sPD-1水平与患者更长的OS密切相关；高可溶性程序性死亡受体-配体1（soluble programmed death-ligand 1，sPD-L1）水平与患者较短的PFS密切相关。LI等的研究结果显示，新辅助化疗后达到完全缓解或部分缓解的三阴性乳腺癌患者血清sPD-1和sPD-L1水平明显低于治疗反应不佳患者（P<0.05）。