临床实践中，乙型肝炎病毒标志物主要用于诊断感染、监测疾病进展、评估慢性乙型肝炎治疗应答，以及在临床试验中评估新型抗病毒药物的疗效。结合近年来慢性乙型肝炎抗病毒治疗的研究进展和临床诊治实际需求，中华医学会肝病学分会基础医学与实验诊断协作组制订此专家共识，对经典及新型乙型肝炎病毒实验室检测相关标志物的临床应用进行证据总结和要点推荐，旨在指导其规范、合理的临床应用。

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）感染是我国肝硬化和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）的主要病因，科学、规范应用HBV标志物是提升其诊治水平的基石。经典的病毒标志物包括血清学标志物如乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）及其抗体（抗-HBs）、乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）及其抗体（抗-HBe）和乙型肝炎核心抗体（抗-HBc），以及分子生物学标志物如HBV DNA、基因型及其突变检测等。近年临床对血清学标志物定量检测和HBV DNA高敏检测的需求不断增加，同时，有关HBV全新标志物如前基因组RNA（pregenomic RNA，pgRNA）和乙型肝炎核心相关抗原（hepatitis B core-related antigen，HBcrAg）应用的报道也陆续出现。HBV标志物主要用于临床实践中诊断HBV感染、监测疾病进展、评估治疗应答，以及在临床试验中评估新型抗病毒药物的疗效。本共识在新发布的《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》[1]基础上，对经典及新型HBV实验室检测相关标志物的临床应用进行证据总结和要点推荐，旨在指导其规范、合理的临床应用。

摘要

一、HBV标志物的产生及其在自然史分期中的应用

共识要点1：联合应用HBV定量标志物如HBsAg、HBV DNA和qAnti-HBc等，有助于进一步明确慢性HBV感染自然史分期，判断是否符合抗病毒治疗适应证（B2）。

二、经典HBV标志物及其临床意义

（一）HBV血清学标志物

1．HBsAg和抗-HBs：HBsAg阳性表示HBV感染，其在感染后1~12周出现，急性感染者持续存在5周至5个月，若阳性超过6个月则为慢性感染，CHB和无症状携带者可持续存在多年甚至终身。抗-HBs为保护性抗体，浓度≥10 mIU/ml提示具备免疫力。接种疫苗产生的抗-HBs对人群的保护可维持30年以上，一般人群不需要加强针。约有5%的感染者HBsAg和抗-HBs同时阳性，可能是病毒持续感染或疫苗接种等因素形成的免疫压力导致HBV突变和免疫逃逸毒株的产生，从而造成这种特殊血清学结果模式。此时抗-HBs并无保护作用，反而可能是与肝纤维化和肝硬化相关的高危因素。

2．HBeAg和抗-HBe：HBeAg是病毒复制的重要指标。HBV感染后，HBeAg出现时间略晚于HBsAg，与HBV DNA有良好的相关性，其阳性表示病毒复制活跃且有较强的传染性。抗-HBe在HBeAg转阴后出现，提示HBV复制和传染性减弱。值得注意的是，前C区和/或BCP突变可导致HBeAg表达降低甚至转阴，但HBV DNA仍为阳性，此时病毒复制仍相对活跃。

3．抗-HBc：抗-HBc IgM在HBsAg阳性后2~4周出现，为HBV急性感染及慢性感染病情活动的标志。抗-HBc IgG出现较迟，但长期存在甚至终身维持阳性，是现症或既往感染的标志；在HBsAg阴性的个体，其阳性也提示可能存在隐匿性乙型肝炎病毒感染（occult hepatitis B virus infection, OBI）。数学模型分析提示，在我国18~70岁的人群中广泛开展HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe和抗-HBc联合筛查，符合成本效益，可提高HBV感染的诊断率，助力实现世界卫生组织提出的2030年消除HBV感染所导致的重大公共卫生危害这一目标。HBV血清学标志物检测方法有酶联免疫吸附试验、免疫层析技术（如胶体金技术）及化学发光技术等，化学发光技术具有灵敏度高、易于实现自动化等优势，逐渐占据了主导地位。

（二）HBV分子生物学标志物

1．HBV DNA：是病毒复制和具有传染性的直接标志，反映HBV复制的活跃程度、传染性强弱，也是抗病毒治疗适应证选择及疗效判断的最重要指标。建议接受抗病毒治疗的CHB患者每3~6个月检测1次HBV DNA。在抗病毒治疗过程中，获得持续病毒学应答可显著减少肝硬化的发生，逆转肝纤维化和肝硬化，并降低HCC发生风险。HBV DNA检测以实时荧光定量PCR技术为主。

2．HBV基因分型：当前已鉴定出至少9种基因型（A~I型），我国以B和C型为主，西北部少数民族地区有D型分布。B和C型感染者的母婴传播发生率高于其他基因型。HBV基因型与疾病进展和治疗应答有关，C型患者更早进展为HCC，HBeAg阳性患者对PEG-IFN-α治疗应答率，B型高于C型，A型高于D型。基因型检测主要基于DNA杂交、PCR产物Sanger测序或新一代测序（next generation sequencing，NGS）或实时荧光PCR技术等。

3．耐药突变：HBV高度变异，可在慢性感染中发生自然变异，也可在抗病毒药物治疗压力下产生耐药突变，导致对抗病毒药物敏感性下降、病毒反弹和肝炎再活动。在拉米夫定耐药的患者中，恩替卡韦治疗5年的累积耐药发生率高达51%，对这些患者检测耐药突变可指导及时调整治疗方案。而初始选择恩替卡韦治疗患者的5年累积耐药发生率仅为1.2%，富马酸替诺福韦酯、富马酸丙酚替诺福韦耐药更是罕见，因此，在这些患者中检测耐药突变的价值有限。耐药突变检测技术与基因型类似。若使用Sanger测序或NGS技术，可同时提供耐药突变和基因型结果。

4．前C区/BCP突变：前C区G1896A突变可导致HBeAg的翻译提前终止，而BCP的A1762T和G1764A突变则抑制前C-RNA翻译为HBeAg。前C区、BCP突变影响HBeAg表达或分泌，增加病毒复制能力，或直接导致肝细胞损伤。该类突变可同时存在，可能与病情加重或重型肝炎、HCC的发生相关。前C区/BCP突变检测技术与HBV基因型和耐药突变类似。

5．cccDNA：cccDNA是HBV的转录模板，在肝细胞核内持久复制，造成HBV感染慢性化，也可导致OBI患者在接受免疫抑制药物治疗时出现再激活。当前抗病毒治疗方案均难以彻底清除cccDNA，导致停药后易复发。检测cccDNA的样本主要为肝组织，来源受限；也有检测单个肝细胞或外周血cccDNA的探索，但结果的可靠性仍需进一步验证。DNA印迹（Southern blot）是检测cccDNA的经典方法，但灵敏度有限，操作繁琐，无法临床常规开展；实时荧光定量PCR等技术检测cccDNA时，通过精巧设计引物和探针，可与rcDNA等进行区分，但这类方法缺乏标准化，不同实验室间的结果有很大差异，因此，在临床上常规开展cccDNA检测仍面临很大挑战。

共识要点2：HBV DNA定量检测用于评估HBV感染者病毒复制水平，是当前抗病毒治疗适应证及疗效判断最重要的标志物。慢性HBV携带状态和非活动性HBsAg携带状态患者，需6~12个月检测HBV DNA；NAs治疗中，应每3~6个月检测HBV DNA；Peg-IFN-α治疗时，应每3个月检测HBV DNA（A1）。

三、经典HBV标志物的技术改进及其临床意义

共识要点3：PEG-IFN-α治疗中应监测qHBsAg，HBeAg阳性CHB患者治疗12周qHBsAg > 20 000 IU/ml或水平不降可作为停用干扰素指征，NPV接近100%（A1）；而NAs治疗中，qHBsAg往往下降缓慢，低水平qHBsAg提示停药后复发风险较低（A1）。

共识要点4：检测qHBsAg有助于甄别CHB临床治愈的优势人群。基线低HBsAg水平（< 1 500 IU/ml）且HBeAg阴转,或治疗早期（12或24周）HBsAg < 200 IU/ml或HBsAg下降> 1个log10 IU/ml，是获得临床治愈的积极因素（B2）。

共识要点5：PEG-IFN-α治疗12或24周时检测qHBeAg，其高水平提示不太可能获得HBeAg血清学转换，对治疗结束后获得HBeAg血清学转换的NPV很高；而NAs治疗早期qHBeAg下降则是获得HBeAg血清学转换的积极因素（A2）。

共识要点6：高水平qAnti-HBc提示肝脏存在炎症和纤维化，是ALT的补充，有助于判断是否需要启动抗病毒治疗（A2）；若治疗前qAnti-HBc水平较高，或抗病毒治疗中大幅下降，提示较高的应答率和较低的停药后复发风险（A2）。

共识要点7：建议使用高灵敏度HBV DNA检测试剂（LOD为5~20 IU/ml）监测和管理NAs治疗中的LLV患者，也有助于监测OBI患者HBV再激活（A2）。

四、新型HBV标志物及其临床意义

共识要点8：血清HBcrAg和HBV pgRNA水平均可反映cccDNA水平或转录活性，二者相关性较好且不受治疗的影响。NAs治疗过程中HBV DNA低于检测下限时，可进一步检测pgRNA或HBcrAg，如果"阳性"则提示应继续治疗以规避停药后复发风险（B2）。

五、HBV标志物的特点

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