北卡罗来纳大学莱恩伯格综合癌症中心的研究人员开发出一种“二合一”分子，可以同时关闭两个众所周知难以靶向的癌症相关基因——KRAS和MYC，并将药物直接递送至表达这些基因的肿瘤。

北卡罗来纳大学莱恩伯格综合癌症中心的研究人员开发出一种“二合一”分子，可以同时关闭两个众所周知难以靶向的癌症相关基因——KRAS和MYC，并将药物直接递送至表达这些基因的肿瘤。

这项新技术采用了倒置RNAi分子组合，它们能够同时沉默突变的KRAS和过表达的MYC。RNAi是一种利用小分子干扰RNA（siRNA）选择性关闭或沉默突变基因的细胞过程。与单独使用siRNA相比，联合沉默对癌细胞生存的抑制效果提高了40倍。

研究结果于7月31日发表在《Journal of Clinical Investigation》上，为治疗以往难以治愈的癌症带来了新希望。

通讯作者、北卡罗来纳大学医学教授Chad V. Pecot博士称：“我们的倒置分子为癌症中KRAS和MYC的双重沉默提供了概念验证，并构建了一种创新的分子策略，不仅可以同时靶向这两个基因，还可以同时靶向任意两个目标基因，这具有广泛的意义。”

突变的KRAS和MYC可以通过多种机制协同作用，促进和维持恶性肿瘤的发展，包括刺激炎症、激活癌细胞存活通路和抑制癌细胞死亡。

KRAS突变存在于近25%的人类癌症中，且在某些最常见的肿瘤类型中频繁出现。MYC也被认为是一个关键的癌症相关基因，在约50%-70%的癌症中功能失调。多项研究表明，MYC失活可以显著抑制肿瘤进展，使其成为极具吸引力的联合治疗靶点。

“ MYC似乎与KRAS同样重要，但目前仍没有成功靶向MYC的药物，”Pecot说。“我们的研究首次深入探究了同时靶向两个基因的治疗意义。我们还合成了首个能够同时沉默KRAS和MYC蛋白的‘二合一’分子。”

由于大多数癌症的生存依赖于多个遗传突变（或驱动因素），这项技术对于同时靶向两个关键驱动因素尤为重要。当两个靶点（如MYC和KRAS）都对癌细胞的存活至关重要，但又很难用药物来治疗时，这项技术特别具有前景。

Pecot指出，这种分子在设计上具有独特之处，使其有望同时沉默三个靶点。“机会无限，”他说道。

今年6月，Pecot实验室在《Cancer Cell》杂志上发表了一项研究成果，描述了一种针对特定KRAS突变（KRAS G12V）的靶向药物递送机制。如今，Pecot及其同事开发出一种RNA沉默分子，能够抑制癌症中发现的所有KRAS突变。

尽管这种更广泛的方法在特异性上不如早期的KRAS G12V靶向疗法，但它有望治疗更大范围的患者群体，包括那些携带KRAS突变的肺癌、结直肠癌和胰腺癌患者。

“这些研究进展有望为KRAS相关癌症患者带来真正的希望，”Pecot谈道。

参考文献

Inverted chimeric RNAi molecules synergistically co-target MYC and KRAS in KRAS-driven cancers