2025年5月15日，上海交通大学医学院附属仁济医院检验科研究团队在国际高水平期刊《Journal of Advanced Research》(中科院1区，2024年影响因子IF=11.4)上在线发表了最新研究成果《Fe-S cluster deficiency drives small colony variant formation in persistent infections》。研究发现金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus，简称金葡菌）sufB基因突变可导致铁硫簇合成受阻并介导稳定型小菌落变异体（SCV）形成，其驱动的代谢重编程可增强细菌免疫逃逸能力并促进慢性持续感染进程。

金葡菌作为临床重要的机会致病菌，可引发急性及慢性难治性持续感染。由于金葡菌在宿主互作过程中具有较强的进化适应能力，其引发的慢性持续感染常出现反复发作与治疗无效的现象，是临床感染治疗的重大挑战之一。金葡菌导致慢性持续感染主要通过分泌免疫逃逸相关毒力因子、产生生物被膜以及形成SCV等方式逃逸抗生素及宿主免疫系统杀伤，其中SCV的形成是引起临床难治性持续感染的重要机制之一。

临床分离SCV分为不稳定和稳定两种亚型，其中不稳定型SCV通常由外界环境压力（如亚抑制浓度抗生素或营养剥夺）诱导产生，在营养丰富培养基中传代后可恢复正常表型。然而，稳定型SCV通常由于hemB、menD等代谢基因突变从而导致不可逆的生长缓慢及表型改变，同时此类基因与代谢层面的变化可使金葡菌在压力环境下获得更强的生存优势，对临床治疗及患者预后产生不良影响。然而，目前对稳定型SCV形成及代谢改变的分子机制仍缺乏深入解析。本研究通过全基因组测序及功能实验揭示金葡菌在宿主体内的动态进化过程，明确了sufB基因突变介导稳定型SCV形成的分子机制。团队通过对临床案例研究，发现人工关节感染（PJI）患者因金葡菌SCV形成导致复发感染且常规抗生素治疗无效。首先通过全基因组测序进行深入分析发现，金葡菌在宿主免疫系统及抗生素的长期压力下发生进化，sufB基因的移码突变导致终止子提前出现，破坏其编码蛋白的结构功能。由于sufB是铁硫簇生物合成的关键基因，而铁硫簇是维持金葡菌生理过程的重要辅因子，因此本研究后续通过体外实验进一步明确sufB突变可损害三羧酸（TCA）循环和电子传递链功能，最终导致ATP与活性氧（ROS）含量下降，进而促进稳定型SCV的形成，其主要表现为生长速率减缓以及在浮游状态下能更好耐受抗生素和中性粒细胞的杀伤作用。通过回复sufB基因功能可逆转上述表型，证实该基因在稳定型SCV持续感染机制中的核心作用。最后通过体内实验证实sufB突变所致的稳定型SCV可在宿主体内持留并引发持续性炎症，为临床持续性感染治疗提供新思路。

该论文的第一作者是仁济医院检验科博士研究生陈天驰、硕士研究生叶祉祎和黄炜逸，通讯作者为仁济医院检验科何磊副研究员和李敏研究员。

本研究是仁济医院检验科研究团队在临床重要病原菌引起慢性持续感染机制领域的又一创新成果。近年来，李敏教授和何磊教授团队深耕临床重要病原菌适应性进化与持续感染机制，在该研究领域取得系列创新成果：

1.抗生素压力下金葡菌Agr群体感应系统突变，促进生物被膜相关持续感染发生

(Antibiotic treatment can exacerbate biofilm-associated infection by promoting quorum cheater development. NPJ Biofilms Microbiomes. 2023，9(1):26)

团队研究发现在抗生素压力下，金葡菌Agr群体感应系统发生高频突变，形成“群体感应作弊者”表型（agr突变株），显著增强生物被膜形成及抗生素耐受，促进持续感染发生发展。对临床治疗启示：优化给药策略，精准用药，减少抗生素使用时间。

2.Agr群体感应系统突变是导致金葡菌植入物相关持续感染的关键

(Key role of quorum-sensing mutations in the development of Staphylococcus aureus clinical device-associated infection. Clin Transl Med. 2022，12(4):e801.)

团队与临床合作，系统分析了6例临床金葡菌植入物相关感染病例，发现复发感染中100%存在Agr系统突变，证实其通过增强生物被膜形成导致治疗失败和复发。对临床治疗启示：不适当的抗生素压力可能促进Agr突变株产生，加剧持续感染和复发。

3.环境压力下甘氨酸营养缺陷型SCV形成，促进表皮葡萄球菌植入物相关持续感染

(Extracellular DNA released by glycine-auxotrophic Staphylococcus epidermidis small colony variant facilitates catheter-related infections. Commun Biol. 2021，4(1):904)

团队研究发现表皮葡萄球菌SCV因甘氨酸合成缺陷导致细胞壁合成受阻，通过释放胞外DNA（eDNA）增强生物被膜基质形成，从而促进表皮葡萄球菌植入物相关持续感染。临床治疗启示：应对植入物相关持续感染应考虑联合生物被膜渗透能力好的抗菌药物。

4.脲酶高表达驱动金葡菌引起的持续性尿路感染

(Staphylococcus aureus ST1 promotes persistent urinary tract infection by highly expressing the urease. Front Microbiol. 2023，14:1101754)

团队研究发现ST1型金葡菌通过高表达脲酶调控环境pH，增强生物被膜形成与膀胱上皮黏附，逃逸宿主免疫清除。临床治疗启示：靶向脲酶可有效清除金葡菌引起的泌尿道持续感染。

5.针对重要病原菌植入物相关持续感染的抗毒力疗法：老药新用的突破

(Repurposed Fenoprofen Targeting SaeR Attenuates Staphylococcus aureus Virulence in Implant-Associated Infections. ACS Cent Sci. 2023，9(7):1354-1373)

仁济医院检验科团队与上海交通大学医学院附属第六人民医院沈灏教授团队合作，通过虚拟筛选发现非甾体抗炎药芬洛芬（Fenoprofen）可靶向结合金葡菌毒力调控蛋白SaeR，阻断其与DNA结合，抑制下游重要毒力因子的表达，从而减轻金葡菌引起的感染症状。在小鼠植入物相关持续感染模型中显著减轻骨溶解，恢复运动功能。临床治疗优势：不易诱发耐药性，且与骨科术后镇痛需求天然契合。

仁济医院检验学科带头人李敏教授表示：团队系列研究成果系统揭示了临床重要病原菌在宿主体内适应性进化的核心规律——病原菌重要毒力调控系统及代谢变异是维持其持续性感染的关键机制。未来我们将聚焦靶向细菌适应性进化的精准干预策略，推动临床难治性感染治疗的范式转变。